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內容提要(yao)(yao)：基(ji)于體外診斷試劑注冊體系核查實踐(jian)，系統分析校準(zhun)品量值(zhi)溯(su)(su)源(yuan)(yuan)的共性(xing)問題(ti)與風險(xian)。研(yan)究(jiu)發現，企業(ye)在溯(su)(su)源(yuan)(yuan)過(guo)程(cheng)中存在溯(su)(su)源(yuan)(yuan)研(yan)究(jiu)資料(liao)不(bu)(bu)完整、溯(su)(su)源(yuan)(yuan)資料(liao)不(bu)(bu)一致及溯(su)(su)源(yuan)(yuan)資源(yuan)(yuan)缺失等核心問題(ti)，其根源(yuan)(yuan)與現行(xing)ISO 17511/GB/T21415 版標準(zhun)中“測量程(cheng)序完整性(xing)”“基(ji)質(zhi)效應評(ping)估”等要(yao)(yao)求存在執行(xing)差距。結(jie)合(he)國內GB/T 21415 修訂動態（2023 年啟動，擬替(ti)代(dai)2008 版并銜接ISO 2020 版），提出從(cong)規程(cheng)文(wen)件細化(hua)、不(bu)(bu)確定度(du)全(quan)要(yao)(yao)素分析、基(ji)質(zhi)互換性(xing)驗證三方面強(qiang)化(hua)溯(su)(su)源(yuan)(yuan)控制，為提升(sheng)校準(zhun)品量值(zhi)可靠性(xing)及注冊申(shen)報合(he)規性(xing)提供實踐(jian)參考。

關(guan) 鍵 詞：體外診斷試劑 校準品 量值溯源 體系(xi)核查

臨(lin)床(chuang)檢(jian)驗(yan)結果(guo)的(de)(de)(de)(de)準確(que)性(xing)和可比性(xing)是疾病診斷(duan)、療(liao)效評(ping)估的(de)(de)(de)(de)關鍵，而量(liang)(liang)值(zhi)(zhi)(zhi)溯(su)源(yuan)(yuan)(yuan)是實現這一目標(biao)的(de)(de)(de)(de)核心手(shou)段[1]。校(xiao)(xiao)準品作為體(ti)外(wai)(wai)診斷(duan)試(shi)(shi)劑的(de)(de)(de)(de)“量(liang)(liang)值(zhi)(zhi)(zhi)傳(chuan)遞樞紐”，其溯(su)源(yuan)(yuan)(yuan)性(xing)直(zhi)接影響臨(lin)床(chuang)檢(jian)測結果(guo)的(de)(de)(de)(de)可靠性(xing)，生產(chan)企業是校(xiao)(xiao)準品賦(fu)值(zhi)(zhi)(zhi)與溯(su)源(yuan)(yuan)(yuan)的(de)(de)(de)(de)責(ze)任主體(ti)[2]。我國現行GB/T 21415-2008 等效采(cai)用(yong)ISO 17511:2003，規(gui)定了校(xiao)(xiao)準品溯(su)源(yuan)(yuan)(yuan)鏈(lian)構建、不確(que)定度評(ping)定等技(ji)術要求(qiu)。但隨著ISO 17511:2020（2020 年發(fa)布）對基(ji)質效應評(ping)估、參考實驗(yan)室能力驗(yan)證等要求(qiu)的(de)(de)(de)(de)細(xi)化(hua)，以及國內(nei)GB/T 21415 修訂工作的(de)(de)(de)(de)推進（2023 年啟動，擬(ni)替代(dai)2008 版），注冊體(ti)系(xi)核查中(zhong)暴露出的(de)(de)(de)(de)溯(su)源(yuan)(yuan)(yuan)合規(gui)性(xing)問題(ti)亟(ji)待(dai)系(xi)統性(xing)分析。體(ti)外(wai)(wai)診斷(duan)試(shi)(shi)劑本身不具有量(liang)(liang)值(zhi)(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)賦(fu)值(zhi)(zhi)(zhi)功(gong)能，需依(yi)賴(lai)校(xiao)(xiao)準品所繪(hui)制的(de)(de)(de)(de)校(xiao)(xiao)準曲線對檢(jian)測樣本進行賦(fu)值(zhi)(zhi)(zhi)，那(nei)么保(bao)障校(xiao)(xiao)準品的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)值(zhi)(zhi)(zhi)溯(su)源(yuan)(yuan)(yuan)性(xing)及賦(fu)值(zhi)(zhi)(zhi)準確(que)性(xing)與穩定性(xing)的(de)(de)(de)(de)控(kong)制措施就是需要在審評(ping)與核查中(zhong)要重點關注的(de)(de)(de)(de)內(nei)容(rong)。

1.體外診斷試劑校準品量值(zhi)溯源基本要(yao)求

1.1 溯源鏈構建的(de)核心原(yuan)則

體外診斷試劑(ji)校(xiao)準品作(zuo)為一種校(xiao)準特定測(ce)量(liang)(liang)系統的參考物質，應(ying)當有具體的量(liang)(liang)值(zhi)(zhi)和已知的測(ce)量(liang)(liang)不確定度。因此，為校(xiao)準品賦值(zhi)(zhi)，并保證該量(liang)(liang)值(zhi)(zhi)能實現計量(liang)(liang)學溯源是校(xiao)準品生產企(qi)業的一項(xiang)重要(yao)研究工(gong)作(zuo)。

計量(liang)(liang)學溯(su)源(yuan)的目的應是使經校準的常(chang)規(gui)測量(liang)(liang)程(cheng)序所得(de)(de)的結果(guo)，按現有(you)校準等(deng)級(ji)高水平所得(de)(de)值表示。應在開始進(jin)行(xing)最(zui)終(zhong)測量(liang)(liang)前建立(li)計量(liang)(liang)學溯(su)源(yuan)鏈(lian)，并以(yi)相反(fan)方向的降序校準等(deng)級(ji)，即從計量(liang)(liang)最(zui)高參考到終(zhong)端用戶(hu)結果(guo)進(jin)行(xing)描(miao)述[3]。

校(xiao)(xiao)準(zhun)(zhun)品(pin)作為計量溯(su)源(yuan)鏈的關鍵環(huan)節(jie)，其賦值需遵(zun)循“層級不(bu)(bu)(bu)降(jiang)”原則（即量值傳遞過程中不(bu)(bu)(bu)得跨(kua)越層級）：溯(su)源(yuan)鏈應從SI 單位或(huo)國際參考標(biao)準(zhun)(zhun)開始，依(yi)次傳遞至參考測量程序(xu)、一級校(xiao)(xiao)準(zhun)(zhun)品(pin)、二級校(xiao)(xiao)準(zhun)(zhun)品(pin)和(he)工作校(xiao)(xiao)準(zhun)(zhun)品(pin)，并明確每級測量不(bu)(bu)(bu)確定度[3]。

1.2 溯(su)源文件(jian)的關鍵要素(su)

一份完整的(de)溯(su)源(yuan)報告(gao)應包括：①層級化溯(su)源(yuan)鏈圖：標注各(ge)級校準(zhun)品的(de)賦(fu)值(zhi)(zhi)方法(fa)(fa)（如ID-MS 法(fa)(fa)、參考(kao)方法(fa)(fa)）及(ji)(ji)不確定度傳遞(di)路徑(jing)。②賦(fu)值(zhi)(zhi)規程：明確工作(zuo)校準(zhun)品制備(bei)的(de)試(shi)劑配方、設備(bei)參數(shu)（如天(tian)平精度、檢測(ce)(ce)波長(chang)等）、配制及(ji)(ji)賦(fu)值(zhi)(zhi)操(cao)作(zuo)步驟（如復溶(rong)時間(jian)、混勻(yun)次數(shu)，測(ce)(ce)試(shi)規則及(ji)(ji)數(shu)據處理要求(qiu)等）。③風險控(kong)制資料：包括但不限于(yu)基質(zhi)效應研究（如：不同基質(zhi)樣(yang)本(ben)(ben)的(de)回(hui)收率偏差<5%等）、互換性評價(jia)（如與臨床樣(yang)本(ben)(ben)的(de)比(bi)對試(shi)驗(yan)數(shu)據）等[4]。

在體(ti)外診斷(duan)試(shi)劑注冊審評(ping)與核查過(guo)(guo)程中(zhong)，也會遵循(xun)上(shang)述原(yuan)則對校準品溯源資料及其(qi)過(guo)(guo)程記錄的完整性與合(he)規性進行確認(ren)。

2.注冊體系核查對量值溯(su)源的(de)關注點

2.1 校準品溯源研究資料的完整性
體外診斷試劑校準品溯源性的建立與確認應在產品設計開發時完成，在產品性能評估等非臨床研究及臨床驗證時應保持與設計輸出的溯源性一致。
注冊核查時，首先會確認產品設計開發過程中校準品溯源的完整性，核查的資料包括但不限于：校準品溯源性研究資料及相應的采購、使用及實驗記錄。
在對校(xiao)(xiao)準(zhun)品溯(su)源(yuan)性(xing)研(yan)究(jiu)資料(liao)(liao)的(de)核查中，通常會關注：①企業是否建(jian)立各級(ji)測(ce)(ce)量程序(xu)，各級(ji)測(ce)(ce)量程序(xu)的(de)不確(que)定的(de)識(shi)別及分類、互換性(xing)研(yan)究(jiu)資料(liao)(liao)、各級(ji)校(xiao)(xiao)準(zhun)品的(de)穩定性(xing)研(yan)究(jiu)資料(liao)(liao)等(deng)。②各級(ji)校(xiao)(xiao)準(zhun)品的(de)制備及賦值(zhi)操作(zuo)工藝(yi)文件，需確(que)認是否明確(que)關鍵技術參數(shu)及指標，是否明確(que)測(ce)(ce)量系統(tong)等(deng)。③核實研(yan)究(jiu)過(guo)程記錄、原始數(shu)據及外購(gou)校(xiao)(xiao)準(zhun)品/ 標準(zhun)物質等(deng)量值(zhi)溯(su)源(yuan)研(yan)究(jiu)相(xiang)關的(de)物料(liao)(liao)采購(gou)記錄等(deng)，確(que)認其真實性(xing)及完整(zheng)性(xing)。

2.2 校準品溯源的一致性
產品性能驗證、注冊檢驗與臨床評價用產品校準品應與申報的校準品保持溯源一致。
一致性核查關注重點如下：①產品性能評估配套用校準品、注冊檢驗時配套用校準品、各試生產批次產品檢驗配套用校準品、臨床試驗或臨床評價時配套使用的校準品溯源是否一致。②帶校準品的產品需要核查性能驗證批、注冊檢驗批、臨床試驗批各試產批產品校準品及其量值傳遞過程中各級校準品的制備與賦值記錄，確認上述記錄中的制備、賦值過程與企業輸出的各級校準品制備與賦值規程一致，確認產品設計輸出、驗證與確認階段配套使用的校準品的溯源的一致性。如有不一致的情形，需進一步確認這種情形是否被及時識別并開展風險評估，是否采取適當的糾正預防措施。③不帶校準的產品也需確認產品設計開發、驗證與確認階段配套使用的校準品是否與產品說明書聲稱的一致。
在核查過程中，校準品溯源一致性問題比較常見，在下文中會進一步闡述。
2.3 校準品溯源可靠性保障
企業應具備各級校準品的獲得或制備能力，具有各級賦值程序規定的賦值人員、賦值設備、賦值所需的生產環境、明確的賦值方法以及賦值用試劑、標準物質、原材料的采購控制能力。為保障后續生產中校準品溯源的可靠性，校準品溯源性控制也需建立相應的質量管理文件，并保留可追溯記錄。
①現場核實企業是否具備各級賦值程序規定的校準品溯源的環境設施，是否建立相應的環境監測控制要求并形成記錄。②現場核實企業是否具備各級賦值程序規定的校準品溯源的設備，溯源用設備是否符合相應的使用及管理要求，是否建立該設備的操作規程，是否能提供該設備的維護使用記錄。③通過現場詢問等方式，確認賦值人員是否了解賦值的過程及控制要求等。④如量值傳遞過程中需要使用人源樣本，現場需確認企業是否建立相應的管理要求，是否具備樣本管理的條件，是否采取了相應的生物安全風險控制措施等。
這里需要特別指出的(de)是，對于(yu)以(yi)校準(zhun)曲(qu)線碼（非實物校準(zhun)品）傳遞量值的(de)產(chan)品，企(qi)業(ye)仍(reng)然需在說(shuo)明書中(zhong)明確(que)曲(qu)線碼的(de)溯源。在現(xian)場核(he)查過程(cheng)中(zhong)，需要對企(qi)業(ye)的(de)聲稱開展核(he)實，那么上述的(de)核(he)查要求就同樣適用于(yu)這類產(chan)品。

3.注冊體系核查(cha)中發現的體外(wai)診斷試劑校準品(pin)量值溯源共性問題(ti)

3.1 量值(zhi)溯源資料完(wan)整性問題

3.1.1 工作校準品制備/賦值規程缺失
《醫療器械生產質量管理規范》體外診斷試劑附錄中明確規定：應當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批參考品、校準品賦值[5]。量值溯源程序包括各級傳遞過程的規定，如果量值傳遞過程中包括工作校準品，那么就應該包括工作校準品的制備和賦值過程，應該建立相應的規程文件。如果這部分文件缺失，會導致工作校準品的量值傳遞不穩定不可靠從而影響產品校準品量值的正確性，最終導致臨床測量結果不正確。
示例：某企業未制定《工作校準品制備規程》，僅在研發記錄中簡單描述工作校準品由“參考品稀釋10 倍”制成，未規定稀釋溶劑配方（如是否含小牛血清）、分裝體積（如50μL/ 管或100μL/ 管）等關鍵參數[6]。
風險：規程缺失可能導致不同批次工作校準品的基質組成不一致，引發校準曲線的斜率漂移（如相鄰批次斜率差異>5%），導致產品最終測量不準確的風險。
3.1.2 選定測量測序及相應賦值記錄缺失
在核查過程中比較常見的情況是，企業不具備制造商選定測量程序中規定的賦值設備。制造商選定測量程序一般用于工作校準品賦值，在注冊申報階段，應建立相應的工作校準品制備、賦值規程，其賦值設備應按賦值規程的要求進行管理，如不具備賦值設備，企業通常采用借用臨床機構的設備或委托臨床機構進行賦值，臨床機構使用的設備及其賦值過程未必符合賦值規程的要求，上述方式存在可能因賦值設備性能偏差或管理失控而導致賦值不準確的風險，因設備的缺失，通常也會導致賦值記錄的缺失，不能滿足資料完整性的要求。
示例：某企業在申報腫瘤標志物校準品時，不具備工作校準品賦值用的液相色譜儀，與臨床機構簽訂設備借用協議，借用臨床機構的液相色譜儀對工作校準品進行賦值，但該設備未經過計量溯源鏈規定的性能驗證或確認（如：波長準確度偏差控制要求等），導致工作校準品賦值結果的不確定度計算缺失關鍵設備參數，影響產品校準賦值準確性[6]。
風險：借用臨床機構設備且未對設備性能進行驗證、使用過程不受控，存在設備性能不達標、賦值過程不可控的風險，可能導致校準品量值偏離參考方法的要求，最終導致臨床檢測結果出現系統性偏差。
3.2 量值溯源一致性問題
3.2.1 規(gui)程執行不規(gui)范

校準品不按(an)其制備(bei)/ 賦(fu)值(zhi)規程制備(bei)或賦(fu)值(zhi)，這種(zhong)情(qing)況比(bi)較常(chang)見，通常(chang)有(you)如下幾種(zhong)情(qing)形：

3.2.1.1 賦值設備型號與規定不一致
示例：某企業校準品賦值規程中規定賦值設備為日立7180，實際使用賦值設備為日立labospect 008a，設備更新換代帶來的執行偏差，未被企業識別。
風險：賦值設備與賦值規程規定的不一致導致賦值系統變更，設備性能偏差可能會導致賦值系統發生偏離，可能導致校準品量值溯源系統發生偏移，導致臨床檢測結果系統性偏差。
3.2.1.2 賦值流程與規定不一致
示例：某企業產品校準品賦值規程中規定：應由3 臺賦值機，各5 個測試，不同時間點重復3 個輪次，根據格拉布斯準則（P=0.95），剔除離群值后計算濃度均值，該均值即為被賦值校準品的值；抽查注冊檢驗批賦值記錄，企業未記錄3 個輪次的測試時間及環境條件，原始數據顯示3 個輪次的測試為連續數據，未遵循賦值規程中“不同時間點重復3個輪次”的要求，賦值過程與賦值規程的規定不一致。
風險：賦值過程未按規程要求“不同時間點”測試，存在設備漂移、環境波動等系統性誤差未被有效控制，導致離群值剔除不完整或均值計算偏差。可能導致校準品濃度均值偏離真實值，進而引發臨床檢測不準、重復性不佳的風險；未記錄測試時間及環境條件（如溫度、濕度、設備狀態），無法追溯和評估環境對測試結果的影響，可能導致數據真實性存疑的風險。
3.2.1.3 工作校準品與量值溯源文件的規定不一致
示例：抽查某企業注冊檢驗批工作校準品制備及賦值記錄，該工作校準品為緩沖液與高值混合血清梯度稀釋制備；該企業工作校準品制備規程規定工作校準應為：低值混合血清與高值混合血清梯度稀釋制備；且企業提交的溯源文件中規定工作校準品為血清樣本經賦值后使用，現場查看的工作校準品與其量值溯源文件的規定不一致。
風險：校準品作為檢測系統的核心參考標準，其制備方法偏離規程要求直接影響檢測結果準確性。可能導致：量值溯源失效、檢測結果不可靠的風險。
3.2.1.4 申報產品設計輸出配套校準品與研制、驗證、確認階段配套使用的校準品不一致
這種不一致包括多種情形。
示例1：某企業申報產品組分中無校準品，說明書中明確配套用校準品為已上市的A品牌校準品，現場核查時查見該產品研究初期至產品性能評估時（包括穩定性評價、參考值范圍驗證）所用校準品均為B品牌校準品，注冊檢驗配套用校準品與申報的說明書規定一致，均為A品牌校準品。產品性能驗證用校準品與申報資料不一致。
風險：B品牌與A品牌校準品的基質組成、定值方法、穩定性可能存在差異，驗證用的檢測系統與申報的檢測系統不一致，會導致申報產品的穩定性評價、參考值范圍驗證、精密度/ 正確度等研究數據不能真實反映申報系統的檢測性能，從而導致上述研究數據無效、注冊申報失敗的風險。
示例2：某企業注冊申報資料中明確校準品溯源至國際標準物質，體系核查時發現產品校準品量值實際溯源至企業選定的測量程序，該測量程序使用已上市獲證第三方試劑校準品的量值為溯源終端，與申報資料不一致，企業解釋為第三方試劑聲稱可溯源至國際標準物，因此他們申報資料中引用了該說法。
風險：申報聲稱溯源至國際標準物質，實際溯源終端為第三方校準品，未建立完整溯源鏈，未遵循ISO 17511“溯源至最高計量學層級”原則，企業校準品定值缺乏計量學基礎，第三方校準品本身存在賦值偏差，申報的產品的量值將累積誤差，造成檢測結果系統性偏移，導致臨床檢測結果不準確，影響臨床數據可靠性的風險。
經對現場(chang)核查發(fa)現的高頻(pin)問題(ti)分析，注冊(ce)人(ren)需認(ren)識到校(xiao)準品管(guan)理(li)和量值溯源(yuan)不(bu)僅是(shi)(shi)技(ji)術問題(ti)，更是(shi)(shi)涉及法規合規、患者安全的系統(tong)性工程，任何(he)環節的僥幸心理(li)都可能引發(fa)連鎖風(feng)險(xian)。

4.標準的進展帶來的機遇與(yu)挑戰(zhan)

2003 年8 月國際標(biao)準(zhun)化組織發(fa)布(bu)了第一(yi)版ISO 17511:2003《體(ti)(ti)外(wai)診(zhen)斷(duan)醫療器械- 生物樣品中(zhong)量(liang)的(de)(de)測量(liang)- 校準(zhun)品和控制物質(zhi)賦值的(de)(de)計量(liang)學溯源(yuan)性》，我國2008 年同(tong)等(deng)采(cai)用(yong)并發(fa)布(bu)實施(shi)了GB/T 21415-2008《體(ti)(ti)外(wai)診(zhen)斷(duan)醫療器械 生物樣品中(zhong)量(liang)的(de)(de)測量(liang) 校準(zhun)品和控制物質(zhi)賦值的(de)(de)計量(liang)學溯源(yuan)性》，這也是目前國內(nei)體(ti)(ti)外(wai)診(zhen)斷(duan)試劑校準(zhun)品量(liang)值溯源(yuan)注冊審評(ping)與核查(cha)的(de)(de)主要參(can)考標(biao)準(zhun)。該標(biao)準(zhun)不(bu)僅對(dui)量(liang)值的(de)(de)傳遞途徑(jing)進行了規(gui)范，還對(dui)具體(ti)(ti)賦值的(de)(de)不(bu)確定度(du)等(deng)內(nei)容提供(gong)了研究方法。

2020 年4 月ISO 國際標準化組織發布了ISO 17511:2020版。與2003 版相比，新版標準擴展了溯源范圍、強調了更多技術細節、融入了風險管理要求，構建了更全面、靈活的量值溯源體系，為體外診斷行業的高質量發展提供了技術支撐，同時也對校準品量值溯源提出了更高的要求。
隨著我國對ISO 17511:2020版標準轉化工作的推進，為更好地符合注冊審評及體系核查的要求，企業應積極跟進ISO 17511:2020版的要求，強化、細化、規范化量值溯源體系。
4.1 機遇與未來展望
隨著科技的飛速發展，分子診斷、質譜檢測等新興技術在體外診斷領域的應用越來越廣泛。ISO 17511:2020已經為這些新興技術提供了初步的溯源框架，未來需要進一步深化和完善。例如，在分子診斷中的基因測序技術，目前雖然已經有了一定的溯源方法，但隨著技術的不斷更新和應用場景的拓展，需要標準能夠持續跟進，為其提供更精準、更具針對性的溯源指導，確保基因檢測結果的準確性和可靠性，為個性化醫療提供堅實的技術支撐。
新標準還首次將患者樣本的量值溯源納入要求，并明確適用于以數值為基礎的定性檢測（如通過閾值分類的結果）。這強化了檢測結果的臨床可比性，例如在傳染病篩查中，定性檢測的數值化溯源可提升不同實驗室間結果的一致性。同時也對LDT項目的溯源性提出了要求，有利于LDT項目檢測結果的準確性和可靠性。
4.2 挑戰與持續改進
新標準強調了更多的技術細節，如新標準要求校準品與患者樣本具有互換性，并明確每一步校準的測量不確定度需可控。這就意味著溯源流程的復雜化細節化，企業需建立更嚴格的溯源鏈，例如模式1 要求校準品通過一級參考物質（m1）和RMP（p2）進行多級校準，涉及復雜的測量程序驗證和不確定度評估。中小型企業可能因技術門檻高而面臨生存壓力。
為適應新標準的要求，生產企業與臨床實驗室還需要提升文檔管理水平與數據透明化程度，需要企業建立更完善的文檔管理系統，需投入大量資源進行數據記錄和驗證。
對臨床實驗室來說，也(ye)面(mian)臨更嚴格的(de)溯源控制(zhi)要求，如(ru)校準(zhun)品(pin)的(de)更換可(ke)能導致(zhi)檢測(ce)結(jie)果(guo)(guo)的(de)波(bo)動(dong)，實驗室需通(tong)過持續的(de)穩定性研究和臨床比對確保(bao)結(jie)果(guo)(guo)的(de)連續性。

ISO 17511:2020版是檢驗醫學領域(yu)的(de)(de)重要里程碑(bei)，其利好在于推(tui)動了溯源體系的(de)(de)規范(fan)化和(he)臨(lin)床結果(guo)的(de)(de)一致(zhi)性(xing)，但(dan)同時也對企業(ye)和(he)實驗室(shi)提出了更高要求。未來(lai)，行(xing)業(ye)需通(tong)過技術創新(xin)、國(guo)際協作和(he)政策支持，逐(zhu)步解決執行(xing)中的(de)(de)挑戰(zhan)，實現從“合規”到“卓(zhuo)越”的(de)(de)跨(kua)越。

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