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 摘要

該文綜述了近年來吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑輔料(liao)(liao)安全性(xing)研究(jiu)(jiu)的(de)方(fang)法(fa)(fa)和(he)成果。吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑輔料(liao)(liao)的(de)安全性(xing)評價在遵守毒理學研究(jiu)(jiu)基本(ben)原則(ze)和(he)方(fang)法(fa)(fa)的(de)前提下(xia), 具備經(jing)由呼吸(xi)(xi)系統給藥特(te)殊性(xing)而產生的(de)特(te)殊要求(qiu)。現代生物(wu)技術、體(ti)外替代方(fang)法(fa)(fa)和(he)免疫毒理學理論和(he)方(fang)法(fa)(fa)的(de)快速(su)發展為吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑新(xin)輔料(liao)(liao)的(de)研究(jiu)(jiu)開(kai)發提供了更多的(de)可能, 為制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)藥工業迅速(su)發展奠定(ding)了基礎。該文為深入(ru)(ru)開(kai)展吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)劑輔料(liao)(liao)的(de)安評工作提供了理論基礎。

關鍵詞

吸入(ru)制(zhi)劑; 輔料(liao); 安全性評價; 免疫(yi)毒理學(xue)

肺(fei)泡表面(mian)毛細血(xue)管(guan)豐富, 經肺(fei)血(xue)流量大(da), 因此經肺(fei)吸入(ru)(ru)(ru)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)具有(you)無創、起效快、局部代謝(xie)酶少、能夠(gou)避免首(shou)關(guan)效應(ying)(ying)、生物利用度高(gao)、患(huan)者依從性(xing)好的(de)優點[1]。吸入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物可直達吸收或(huo)作用部位, 提(ti)高(gao)呼吸道藥(yao)(yao)(yao)(yao)物濃(nong)度; 吸入(ru)(ru)(ru)給藥(yao)(yao)(yao)(yao)使(shi)得進入(ru)(ru)(ru)循環系統的(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物濃(nong)度大(da)幅降(jiang)低, 極大(da)地降(jiang)低了用藥(yao)(yao)(yao)(yao)風(feng)險(xian), 吸入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)的(de)研究開發(fa)方興未艾[2-6]。除了化學藥(yao)(yao)(yao)(yao)物吸入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)之外, 鑒于中藥(yao)(yao)(yao)(yao)霧化吸入(ru)(ru)(ru)液(ye)體制(zhi)劑(ji)的(de)良好應(ying)(ying)用基礎, 一大(da)批針對臨(lin)床需求的(de)中藥(yao)(yao)(yao)(yao)吸入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)也在開發(fa)中[7-11]。吸入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)市場前景廣闊, 潛(qian)力巨大(da), 但作為(wei)高(gao)端藥(yao)(yao)(yao)(yao)物制(zhi)劑(ji), 其臨(lin)床應(ying)(ying)用的(de)安全性(xing)也備受關(guan)注。

1吸入制劑輔料的基本功能

和(he)(he)絕(jue)大多數高端藥(yao)(yao)物制(zhi)劑(ji)(ji)一樣, 吸(xi)入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)為達到藥(yao)(yao)物設(she)計目的(de), 保障用藥(yao)(yao)安全有(you)效, 也需輔(fu)料(liao)以保持制(zhi)劑(ji)(ji)穩(wen)定(ding), 促(cu)進吸(xi)入(ru)(ru)(ru)顆粒形成, 保持顆粒流(liu)動(dong)性(xing)以及促(cu)進藥(yao)(yao)物沉積和(he)(he)吸(xi)收等。吸(xi)入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)常(chang)(chang)(chang)用輔(fu)料(liao)包(bao)括而不限于乳糖、硬脂酸鎂、甘油、甘氨酸、聚(ju)山(shan)梨酯(zhi)、富馬酰基二(er)酮哌嗪(fumaraoyl diketopiperazine, FDKP)、二(er)棕(zong)櫚(lv)酰磷(lin)脂酰膽堿(jian)(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC)等[12]。吸(xi)入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)處方中(zhong)通(tong)常(chang)(chang)(chang)還添加(jia)有(you)滲透(tou)壓(ya)調節劑(ji)(ji)、緩沖鹽離子對(dui)、金屬螯合劑(ji)(ji)、酸堿(jian)調節劑(ji)(ji)、拋射(she)劑(ji)(ji)等輔(fu)料(liao)成分, 對(dui)于藥(yao)(yao)物水溶性(xing)較低(di)而需要(yao)制(zhi)備成吸(xi)入(ru)(ru)(ru)混懸(xuan)液者, 處方中(zhong)通(tong)常(chang)(chang)(chang)還需要(yao)加(jia)入(ru)(ru)(ru)適量的(de)表(biao)面活性(xing)劑(ji)(ji)(如聚(ju)山(shan)梨酯(zhi)類)作為穩(wen)定(ding)劑(ji)(ji)和(he)(he)分散(san)劑(ji)(ji)以促(cu)進原料(liao)藥(yao)(yao)的(de)吸(xi)收[13]。常(chang)(chang)(chang)見(jian)的(de)吸(xi)入(ru)(ru)(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)輔(fu)料(liao)功(gong)能(neng)分類[14-15]見(jian)表(biao)1。

吸(xi)入制劑輔料安全性(xing)評價的共(gong)性(xing)與個性(xing)

2輔料安全性評價的重要性

輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)在(zai)改善(shan)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)性(xing)能的(de)(de)(de)(de)同時(shi)也(ye)(ye)(ye)會帶(dai)來(lai)安(an)全(quan)性(xing)風險[16-18], 輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)質量會對藥(yao)物臨(lin)床安(an)全(quan)造成巨大(da)影響。輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)不同給藥(yao)途徑也(ye)(ye)(ye)會對其(qi)安(an)全(quan)性(xing)造成重大(da)影響, 即使通常認為(wei)安(an)全(quan)的(de)(de)(de)(de)藥(yao)用輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)如(ru)丙三醇在(zai)氣管內霧(wu)化給藥(yao)時(shi)也(ye)(ye)(ye)有可(ke)能表現出(chu)明顯的(de)(de)(de)(de)局部刺激性(xing)[19]。隨著吸(xi)(xi)入(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)快速(su)發(fa)(fa)展, 吸(xi)(xi)入(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)也(ye)(ye)(ye)隨之迎來(lai)高(gao)速(su)發(fa)(fa)展契機, 如(ru)2-羥丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-βcyclodextrin, HP-β-CD)作為(wei)吸(xi)(xi)入(ru)干粉制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)蛋白質穩定(ding)劑(ji)(ji)(ji)(ji), 亮氨酸作為(wei)可(ke)吸(xi)(xi)入(ru)噴霧(wu)干燥粉末的(de)(de)(de)(de)賦形劑(ji)(ji)(ji)(ji)等新型(xing)輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)都在(zai)快速(su)發(fa)(fa)展中(zhong)[20-21], 輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)在(zai)不同條件下(xia)的(de)(de)(de)(de)毒性(xing)反應也(ye)(ye)(ye)隨之暴(bao)露, 吸(xi)(xi)入(ru)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)安(an)全(quan)性(xing)評價也(ye)(ye)(ye)是(shi)藥(yao)物警戒(jie)中(zhong)重要的(de)(de)(de)(de)一(yi)個環節。常見(jian)(jian)的(de)(de)(de)(de)輔(fu)(fu)料(liao)(liao)(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)毒性(xing)反應[22-25]見(jian)(jian)表2。

吸入制(zhi)劑(ji)輔(fu)料安(an)全性評(ping)價(jia)的共性與個性

3輔料非臨床安全(quan)性研究遵守毒理學研究的基(ji)本原則(ze)與方法

部分輔(fu)料安(an)全性(xing)研(yan)究的項目[22, 26]見(jian)(jian)表(biao)3。可(ke)見(jian)(jian), 吸入(ru)制(zhi)劑輔(fu)料的安(an)全性(xing)評價方法(fa)也遵(zun)守毒理學研(yan)究的基本原則與方法(fa), 沿(yan)用了藥(yao)物(wu)安(an)全性(xing)評價的方法(fa)體系。

吸(xi)入制劑輔料安全性評(ping)價的共(gong)性與個性

4吸(xi)入制劑(ji)輔料安全(quan)性研究的專屬性方(fang)法

鑒于吸入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)劑直接(jie)作用(yong)(yong)于呼吸系(xi)統(tong)(tong)的(de)(de)特點(dian), 還需要(yao)重點(dian)關(guan)注吸入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)劑輔料對呼吸系(xi)統(tong)(tong)等(deng)作用(yong)(yong)。鼻黏膜(mo)局部毒性(xing)是吸入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)劑需要(yao)重點(dian)關(guan)注的(de)(de)毒性(xing)反應, 其經典研(yan)究方(fang)法(fa)[27-29]見表(biao)4。其中除了使用(yong)(yong)紅細胞溶血的(de)(de)體外方(fang)法(fa)之外, 對鼻纖(xian)毛功能(neng)、鼻黏膜(mo)形態改變和(he)對鼻腔生(sheng)化遞(di)質(zhi)釋放的(de)(de)影響, 都(dou)是通過在體實(shi)驗完成(cheng), 對實(shi)驗動物和(he)觀測(ce)設備的(de)(de)要(yao)求都(dou)比較高, 盛云華(hua)等(deng)[30-31]也對吸入(ru)(ru)制(zhi)(zhi)(zhi)劑引發呼吸道刺激性(xing)反應的(de)(de)檢測(ce)方(fang)法(fa)進行了初步的(de)(de)探索。

吸入制劑輔料(liao)安全性評價的(de)共性與個性

5吸入制劑輔料安全性(xing)研究的(de)體外(wai)替(ti)代方(fang)法

隨著制(zhi)(zhi)藥(yao)工業(ye)的(de)(de)快(kuai)速發展, 新型(xing)輔(fu)料(liao)也層出不窮, 為了能夠(gou)更加快(kuai)速準(zhun)確地(di)評(ping)價各種新型(xing)吸入輔(fu)料(liao)的(de)(de)安全性(xing), 高效、經濟(ji)的(de)(de)體外(wai)替代方法也日漸得到(dao)業(ye)界重(zhong)視。基于(yu)(yu)肺部給藥(yao)的(de)(de)輔(fu)料(liao)安全性(xing)評(ping)估體外(wai)替代新方法業(ye)已建(jian)立。輔(fu)料(liao)安全性(xing)評(ping)估模型(xing)基于(yu)(yu)人(ren)肺上皮細(xi)胞(bao)(bao)系(xi)A549和Calu-3測試的(de)(de)23種輔(fu)料(liao)的(de)(de)劑(ji)量反應曲線(xian), 得到(dao)的(de)(de)體外(wai)半數抑(yi)制(zhi)(zhi)濃度與(yu)美(mei)國(guo)食品(pin)藥(yao)品(pin)管(guan)理(li)局(ju)批準(zhun)的(de)(de)用于(yu)(yu)肺部(如果有)或腸胃外(wai)給藥(yao)的(de)(de)藥(yao)物濃度相(xiang)關。將任一值的(de)(de)閾值設置為0.1%(1mg·mL-1)會(hui)產生(sheng)4個安全等級(ji), 并允許(xu)將體外(wai)人(ren)類細(xi)胞(bao)(bao)培養中(zhong)測量的(de)(de)半數抑(yi)制(zhi)(zhi)濃度與(yu)美(mei)國(guo)食品(pin)藥(yao)品(pin)管(guan)理(li)局(ju)批準(zhun)的(de)(de)藥(yao)品(pin)中(zhong)相(xiang)同化合物的(de)(de)濃度聯(lian)系(xi)起來[32]。

與(yu)(yu)動物(wu)整體(ti)實(shi)驗相比較, 體(ti)外(wai)(wai)替(ti)代(dai)實(shi)驗具有靈(ling)敏、迅速以及可(ke)以高(gao)通(tong)量(liang)進行的(de)(de)(de)(de)(de)優點(dian), 但是體(ti)外(wai)(wai)實(shi)驗與(yu)(yu)體(ti)內實(shi)驗的(de)(de)(de)(de)(de)相關性(xing)(xing)范圍卻是需(xu)要評價者仔細思考的(de)(de)(de)(de)(de)問題(ti), 實(shi)驗室檢測(ce)結(jie)(jie)果與(yu)(yu)臨床反應的(de)(de)(de)(de)(de)相關性(xing)(xing)也值得評價者關注。體(ti)外(wai)(wai)呼吸(xi)器官(guan)培養、器官(guan)芯片等生物(wu)技術的(de)(de)(de)(de)(de)快速發展為(wei)吸(xi)入(ru)輔料安(an)全評價的(de)(de)(de)(de)(de)體(ti)外(wai)(wai)替(ti)代(dai)方(fang)法提供了更多(duo)的(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)能(neng)。鑒于毒性(xing)(xing)信(xin)號(hao)通(tong)路的(de)(de)(de)(de)(de)復雜(za)多(duo)樣(yang), 更多(duo)體(ti)外(wai)(wai)替(ti)代(dai)方(fang)法的(de)(de)(de)(de)(de)建(jian)立和確認(ren)還需(xu)要與(yu)(yu)經典(dian)安(an)全評價方(fang)法進行多(duo)中心(xin)比較, 并取得一(yi)致性(xing)(xing)結(jie)(jie)果之后才能(neng)得到(dao)監管部門與(yu)(yu)研發機(ji)構的(de)(de)(de)(de)(de)認(ren)同。

6吸入制劑輔料(liao)免(mian)疫安全性(xing)研究是未來毒理學發展的重要領域

因為肺含有以(yi)巨噬細胞為主的(de)免(mian)(mian)疫調(diao)節細胞, 氣溶(rong)膠吸(xi)(xi)入(ru)(ru)后可通(tong)過(guo)激活抗原, 引發(fa)(fa)胃腸外(wai)(wai)的(de)免(mian)(mian)疫反應(ying), 其中蛋白(bai)/多(duo)肽類吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)劑較(jiao)易誘發(fa)(fa)肺臟的(de)變(bian)態(tai)(tai)反應(ying), 故針對(dui)吸(xi)(xi)入(ru)(ru)途(tu)徑(jing)(jing)進(jin)(jin)(jin)入(ru)(ru)系(xi)統循環的(de)輔料(liao), 也應(ying)通(tong)過(guo)吸(xi)(xi)入(ru)(ru)給藥的(de)變(bian)態(tai)(tai)反應(ying)檢測考察受試(shi)物導(dao)致的(de)呼吸(xi)(xi)系(xi)統免(mian)(mian)疫毒性(xing)風險[33]。鑒于免(mian)(mian)疫系(xi)統的(de)復雜性(xing)和多(duo)樣性(xing), 免(mian)(mian)疫毒理(li)(li)學研(yan)究更加強調(diao)個(ge)體化(hua)和個(ge)性(xing)化(hua)的(de)評(ping)價方式, 谷舒怡等(deng)[34-35]、翁琳琳等(deng)[36]應(ying)用豚鼠吸(xi)(xi)入(ru)(ru)模型(xing)對(dui)于吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)劑引發(fa)(fa)全身過(guo)敏性(xing)反應(ying)的(de)評(ping)價體系(xi)進(jin)(jin)(jin)行(xing)了(le)有益的(de)嘗試(shi), 為進(jin)(jin)(jin)一步評(ping)價吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)劑輔料(liao)的(de)免(mian)(mian)疫安全性(xing)提供了(le)思路和可能。國外(wai)(wai)對(dui)于吸(xi)(xi)入(ru)(ru)制(zhi)劑免(mian)(mian)疫毒理(li)(li)的(de)研(yan)究也在進(jin)(jin)(jin)行(xing)中, 對(dui)于吸(xi)(xi)入(ru)(ru)途(tu)徑(jing)(jing)引發(fa)(fa)變(bian)態(tai)(tai)反應(ying)的(de)病(bing)理(li)(li)生理(li)(li)機制(zhi)與臨床處置(zhi)進(jin)(jin)(jin)行(xing)了(le)較(jiao)為深入(ru)(ru)地(di)闡述[37], 為相關(guan)途(tu)徑(jing)(jing)的(de)免(mian)(mian)疫毒性(xing)評(ping)價提供了(le)方向和線索。

目(mu)前(qian)對于(yu)藥(yao)源性吸(xi)入(ru)變(bian)(bian)態(tai)反(fan)應(ying)的非臨(lin)床檢(jian)測尚缺少公認的試(shi)驗方法。對于(yu)臨(lin)床上較為常見(jian)的一型(xing)變(bian)(bian)態(tai)反(fan)應(ying)、四(si)型(xing)變(bian)(bian)態(tai)反(fan)應(ying)和類變(bian)(bian)態(tai)反(fan)應(ying), 其檢(jian)測用實驗動物(wu)(wu)種屬(shu)、品系(xi)、微生物(wu)(wu)等級(ji)等因素導(dao)致的動物(wu)(wu)反(fan)應(ying)性與臨(lin)床反(fan)應(ying)的相關(guan)性, 檢(jian)測指標(biao)的靈敏性與專屬(shu)性, 以及相關(guan)反(fan)應(ying)生物(wu)(wu)標(biao)志物(wu)(wu)的發(fa)現(xian)與驗證都是亟待開展(zhan)的工作。

7總結與展望

吸入制(zhi)劑輔(fu)料作為高端藥物制(zhi)劑的(de)重(zhong)要組成部分, 其安(an)全性評價研究日漸得(de)到業界(jie)重(zhong)視。本文(wen)綜述了近年以(yi)來吸入制(zhi)劑輔(fu)料安(an)全性評價的(de)通用方法: 吸入制(zhi)劑輔(fu)料的(de)安(an)全性評價在(zai)遵守毒(du)理學研究的(de)基(ji)本原(yuan)則(ze)和(he)方法的(de)前提下(xia), 也具備經由呼吸系(xi)統給藥的(de)特殊性而產(chan)生的(de)特殊要求。現代(dai)生物技術、體外替代(dai)方法和(he)免(mian)疫毒(du)理學理論(lun)和(he)方法的(de)進步(bu)為吸入制(zhi)劑輔(fu)料的(de)進一步(bu)發展提供了更多的(de)可能。

隨著(zhu)吸(xi)入(ru)系(xi)統毒性病理(li)生理(li)研究的(de)(de)不斷深(shen)入(ru), 吸(xi)入(ru)系(xi)統專屬的(de)(de)毒性信號(hao)通路將(jiang)得(de)到深(shen)入(ru)闡明(ming), 新(xin)(xin)(xin)涌現的(de)(de)毒性生物(wu)標志物(wu)將(jiang)為吸(xi)入(ru)制(zhi)劑輔料的(de)(de)安(an)全性評價提供(gong)新(xin)(xin)(xin)的(de)(de)模型與方法(fa); 體(ti)外(wai)器官培養、器官芯(xin)片和高通量篩選等技術的(de)(de)快速進步為更加高效(xiao)、經(jing)濟地進行新(xin)(xin)(xin)產(chan)品(pin)安(an)全性評價提供(gong)了可能(neng)。與其他的(de)(de)藥物(wu)安(an)全性評價一樣, 這些新(xin)(xin)(xin)方法(fa)的(de)(de)推廣應用也(ye)必須得(de)到監(jian)督(du)管(guan)理(li)部門的(de)(de)認可, 因此需要組織廣泛參與的(de)(de)多(duo)中心試(shi)驗(yan)(yan)比對驗(yan)(yan)證新(xin)(xin)(xin)方法(fa)檢(jian)測(ce)結果(guo)與臨(lin)床結果(guo)的(de)(de)相關性, 并確(que)認其檢(jian)測(ce)結果(guo)的(de)(de)適用范圍(wei)。

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