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研究人員(yuan)確(que)定了(le)PCSK9在未分(fen)化甲狀腺癌(ai)（ATC）進展中的(de)關鍵作用。蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)質(zhi)組學分(fen)析(xi)揭示了(le) E-鈣(gai)黏蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)是 PCSK9 驅動 ATC 惡性轉化的(de)關鍵介質(zhi)。從機制上講，PCSK9 通過(guo)溶酶體途徑(jing)促進 E-鈣(gai)黏蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)的(de)降解(jie)。此外，p53 功能(neng)的(de)喪失(shi)，特別是 R248Q 突變(bian)，在轉錄水平上解(jie)除(chu)了(le)對 PCSK9 表(biao)達(da)的(de)抑制。尤其是，PCSK9 抑制劑(ji) PF-846 在體外和(he)體內模型中均抑制了(le) ATC 的(de)增(zeng)殖和(he)轉移。總之，PCSK9 通過(guo)溶酶體途徑(jing)調節 E-鈣(gai)黏蛋(dan)(dan)(dan)白(bai)(bai)的(de)降解(jie)來增(zeng)強 ATC 的(de)惡性程度，這突顯(xian)了(le)其作為有前景的(de)治(zhi)療靶點的(de)潛力。

背景知識

01

甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌（TC）是內分泌系統中常見的(de)惡性(xing)腫瘤之一。過去十年(nian)間，全(quan)球甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌的(de)發(fa)病(bing)率(lv)上(shang)升了約 20%。甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌包括幾種病(bing)理類型：乳(ru)頭狀(zhuang)(zhuang)甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌（PTC）、濾泡狀(zhuang)(zhuang)甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌（FTC）、髓樣甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌和(he)(he)未(wei)分化甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌（ATC）。分化型甲(jia)狀(zhuang)(zhuang)腺癌（DTC），主要包括 PTC 和(he)(he) FTC，約占所有病(bing)例的(de) 95%。標準治療方(fang)法(fa)——手術、內分泌治療和(he)(he)放射性(xing)碘治療——效果良好，10 年(nian)生存率(lv)超過 90%。

然而(er)，未分(fen)(fen)化甲狀(zhuang)腺癌(ai)(ai)（ATC）是(shi)一個(ge)獨(du)特且(qie)嚴峻(jun)的(de)(de)挑戰。盡(jin)管(guan) ATC 在(zai)所(suo)有(you)甲狀(zhuang)腺惡性腫(zhong)瘤中僅占 1% 至 2%，但它卻導致了 14% 至 39% 的(de)(de)甲狀(zhuang)腺癌(ai)(ai)相關死(si)亡。從確診到死(si)亡的(de)(de)中位(wei)生(sheng)(sheng)存期不足 6 個(ge)月，部(bu)分(fen)(fen)患者因腫(zhong)瘤生(sheng)(sheng)長(chang)迅(xun)速侵犯氣管(guan)、食管(guan)等重(zhong)要結構而(er)迅(xun)速死(si)亡。由于腫(zhong)瘤常侵犯或包繞鄰近結構，包括(kuo)頸內靜脈、頸動脈和(he)喉部(bu)，因此在(zai)大(da)多數情況(kuang)下實(shi)現 R0/R1 切除(chu)十分(fen)(fen)困難。

PCSK9 抑(yi)制劑在體內(nei)抑(yi)制甲狀(zhuang)腺癌細胞進展

02

基于(yu)體(ti)外研(yan)(yan)(yan)究結果，研(yan)(yan)(yan)究人(ren)員(yuan)對(dui) PF846 的(de)(de)體(ti)內療(liao)效(xiao)進行了研(yan)(yan)(yan)究。通過尾(wei)靜脈注射建立了轉(zhuan)(zhuan)移性動(dong)物(wu)模(mo)(mo)型(xing)，以評(ping)估 ATC 細胞的(de)(de)轉(zhuan)(zhuan)移情況。利用小(xiao)動(dong)物(wu)活體(ti)成(cheng)像系統(tong)和 H&E 染色，研(yan)(yan)(yan)究人(ren)員(yuan)觀察到接受 PF846 治療(liao)的(de)(de)小(xiao)鼠(shu)肺(fei)部(bu)轉(zhuan)(zhuan)移灶形成(cheng)受到抑(yi)制(zhi)。同時，PF846 治療(liao)組(zu)(zu)肺(fei)轉(zhuan)(zhuan)移瘤中 PCSK9 的(de)(de)表達(da)水平降(jiang)低。此外，接受 PF846 治療(liao)的(de)(de)小(xiao)鼠(shu)總體(ti)生存期明顯長(chang)于(yu)對(dui)照(zhao)組(zu)(zu)。研(yan)(yan)(yan)究顯示，PF846 抑(yi)制(zhi)了異(yi)種移植小(xiao)鼠(shu)模(mo)(mo)型(xing)中的(de)(de)腫瘤生長(chang)，且治療(liao)組(zu)(zu)小(xiao)鼠(shu)體(ti)重未見明顯變化。此外，免疫(yi)組(zu)(zu)化染色顯示，PF846 治療(liao)組(zu)(zu)小(xiao)鼠(shu)腫瘤中 PCSK9 的(de)(de)表達(da)降(jiang)低，而 E-鈣粘蛋白的(de)(de)表達(da)則呈現相反的(de)(de)趨勢。

PCSK9 抑(yi)制劑在體內抑(yi)制甲狀腺癌細胞的進展(zhan)

結論

03

總之(zhi)，本研究全面評估了 PCSK9 在(zai)甲狀腺未分化癌（ATC）進展和轉移(yi)中的(de)作用。此外，PCSK9 過表(biao)達(da)(da)通過下調 E-鈣粘(zhan)蛋白的(de)表(biao)達(da)(da)增強(qiang)了 ATC 細胞在(zai)體外的(de)增殖和侵(qin)襲。ATC 中普遍存在(zai)的(de) p53 功(gong)能喪(sang)失導致(zhi)了 PCSK9 在(zai)轉錄水(shui)平上的(de)去抑制。此外，PF846，一種(zhong)有前(qian)景(jing)的(de)細胞內 PCSK9 抑制劑，在(zai)體內對 ATC 顯示出的(de)治療效果，抑制了腫瘤生長(chang)和轉移(yi)。

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