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在醫療器械(xie)的(de)(de)研發與生產(chan)(chan)過程(cheng)(cheng)中，滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)是(shi)確保產(chan)(chan)品安全性的(de)(de)核心環(huan)節。由于輻(fu)照滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)具(ju)備高效率、無(wu)化學(xue)污染、能量(liang)(liang)消耗低(di)、工(gong)藝參數(shu)易控制等優(you)點(dian)，被越(yue)(yue)來(lai)越(yue)(yue)多的(de)(de)企業作(zuo)為首(shou)選(xuan)的(de)(de)滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)方法。雖然輻(fu)照滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)的(de)(de)工(gong)藝本身并不(bu)復雜，但(dan)是(shi)其(qi)滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)研究要(yao)(yao)求并不(bu)低(di)，尤其(qi)是(shi)輻(fu)照滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)劑量(liang)(liang)選(xuan)擇的(de)(de)背后邏輯。本文結合法規(gui)標準與個人的(de)(de)滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)實(shi)踐(jian)，系統解析(xi)輻(fu)照滅(mie)(mie)菌(jun)(jun)的(de)(de)知識要(yao)(yao)點(dian)（附主要(yao)(yao)輻(fu)照工(gong)藝的(de)(de)劑量(liang)(liang)設(she)定流(liu)程(cheng)(cheng)圖）和常見(jian)的(de)(de)問(wen)題(ti)，期望能夠給(gei)器械(xie)工(gong)程(cheng)(cheng)師帶來(lai)一(yi)些啟示。

1.輻照滅菌法規

輻(fu)照滅菌需(xu)要參考(kao)的(de)核心(xin)標準(zhun)以及指(zhi)南(nan)主(zhu)要包括:

GB182780.1-2015 醫療(liao)器(qi)械產品(pin)滅菌(jun)(jun) 輻射 第一(yi)部分 醫療(liao)器(qi)械滅菌(jun)(jun)過程的(de)開發(fa)、確認和常規控(kong)制要求(qiu)以及指南

GB18280.2-2015第二部分 建(jian)立滅菌劑量

GB18280.3-2015 第三部分 劑量測試指南

ISO11137.1-2025 Sterilization of healthcare products radiation part 1 requirements development ,validation and routine control of a sterilizaiton process of medical device

ISO11137.2-2013 Sterilization of healthcare products radiation part 2 establish sterilization dose

ISO11137.3-2017 Guidance on dosimetric aspects of development ,validation and routine control

ISO11138-1 醫療器械滅(mie)菌 生物指示劑一般要求

AAMI TIR29-2019 Guidance for process control in radiation process

AAMI TIR33 Sterilization of healthcare products radiation substantiation of a selected sterilization dose-Method Vdmax

AAMI TIR40 sterilization of heathcare products-radiation-product adoption and alternative sample plans for verification dose experiments and sterilization dose audits

2.輻照滅菌驗證(zheng)簡介

輻照滅(mie)(mie)菌(jun)包括(kuo)伽(jia)馬(ma)射線滅(mie)(mie)菌(jun)、電(dian)子(zi)(zi)束滅(mie)(mie)菌(jun)以(yi)及(ji)X射線滅(mie)(mie)菌(jun)。伽(jia)馬(ma)射線利用放射性同位素（如(ru)鈷-60、銫-137）衰變(bian)釋(shi)放的高(gao)能光子(zi)(zi)（γ射線），穿透(tou)力強(qiang)。電(dian)子(zi)(zi)束（E-beam）通過加(jia)速(su)器產生(sheng)高(gao)能電(dian)子(zi)(zi)束，直接轟(hong)擊目(mu)標(biao)物，穿透(tou)力較弱。X射線通過加(jia)速(su)器產生(sheng)高(gao)能電(dian)子(zi)(zi)裝機金屬(shu)靶（如(ru)鎢）后轉(zhuan)換生(sheng)成，穿透(tou)力接近伽(jia)馬(ma)射線。

輻(fu)照(zhao)滅菌(jun)(jun)的主要(yao)工藝流(liu)程如(ru)下(xia)。應當先進行(xing)設備的IQ/OQ驗證(zheng)(zheng)，然后進行(xing)特定產品的滅菌(jun)(jun)工藝驗證(zheng)(zheng)。滅菌(jun)(jun)工藝驗證(zheng)(zheng)包括劑(ji)(ji)量(liang)設定、劑(ji)(ji)量(liang)分布、劑(ji)(ji)量(liang)耐受實驗。

3.輻照滅菌(jun)設備IQ/OQ

不同的輻照滅(mie)菌方式所采用的設(she)備有所差異。按(an)照標準(zhun)要求，其安裝確(que)認(ren)(IQ)總體大致要求包(bao)括：傳(chuan)輸(shu)系統測試（包(bao)括軟件）、冷卻系統確(que)認(ren)、劑量(liang)測量(liang)系統驗證和校(xiao)準(zhun)（包(bao)括軟件）、加速(su)器控制(zhi)系統（軟件確(que)認(ren)）、輻照裝置確(que)認(ren)（例如(ru)電子(zi)能量(liang)、平均束流量(liang)）。

OQ主要(yao)確認輻(fu)射(she)劑量(liang)分布是(shi)否符合要(yao)求，劑量(liang)和工藝(yi)參(can)數的(de)關(guan)系應當建(jian)立。比如伽馬射(she)線應當建(jian)立時間或者傳送帶速度和劑量(liang)之間的(de)關(guan)系等。

4.輻照滅菌劑量設定

為了使得(de)無菌(jun)保障水平達到10-6，輻射(she)滅(mie)菌(jun)最關鍵的(de)(de)(de)兩個變(bian)量(liang)就(jiu)是生物負載以及輻射(she)劑量(liang)。因(yin)此滅(mie)菌(jun)工藝開發的(de)(de)(de)第一步(bu)是確(que)定適合(he)產品的(de)(de)(de)滅(mie)菌(jun)劑量(liang)。以下是兩種較為常規的(de)(de)(de)方法用于輻照劑量(liang)的(de)(de)(de)設定。

1. 基于生物負載(zai)設定劑量

理論上使用越大(da)的(de)(de)(de)輻(fu)(fu)射劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)，微生物更容(rong)易被殺滅。但是(shi)很多材料是(shi)不耐受大(da)的(de)(de)(de)輻(fu)(fu)射劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)，尤其是(shi)高(gao)分子(zi)材料。因此針對(dui)這種并不耐受高(gao)輻(fu)(fu)射劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)材料來說(shuo)，如果(guo)只有輻(fu)(fu)射滅菌這一種滅菌方法可選(xuan)，那(nei)就需要(yao)降低輻(fu)(fu)射劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。ISO11137.2給出了該(gai)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)設定的(de)(de)(de)常(chang)規(gui)步(bu)驟，如下流(liu)程圖(tu)所示。簡單來說(shuo)，該(gai)方法就是(shi)先測定生物負載，根據生物負載平均水平選(xuan)取10-2對(dui)應的(de)(de)(de)輻(fu)(fu)射劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)對(dui)產品進行照(zhao)射（標準(zhun)ISO11137.2表格(ge)5和6查(cha)表），然后確定陽性情況是(shi)否符合要(yao)求（＜2個陽性）。若(ruo)符合要(yao)求，則(ze)選(xuan)取對(dui)應的(de)(de)(de)10-6劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)作(zuo)為(wei)設定最低劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。

這種方(fang)法的的弊端在(zai)于劑量設定(ding)的檢驗(yan)量太大。需(xu)要選取(qu)100個樣品(pin)(pin)對(dui)產品(pin)(pin)進行照(zhao)射(she)，然后測試無菌數量是否小于2個。如果我們(men)的產品(pin)(pin)是高附加值材料(liao)，使(shi)用該方(fang)法的成本較大。

2. 增量(liang)劑量(liang)試驗推算劑量(liang)

這個方法是用經過一(yi)(yi)系列(lie)增量(liang)(liang)劑(ji)量(liang)(liang)輻(fu)射的產品樣(yang)本的無菌(jun)試驗結果估(gu)計劑(ji)量(liang)(liang)。通過逐步增加輻(fu)照(zhao)劑(ji)量(liang)(liang)（如2kGy遞增），測定(ding)不同劑(ji)量(liang)(liang)下(xia)的存活菌(jun)數，繪制劑(ji)量(liang)(liang)-存活曲線(xian)。該方法比較復雜(za)，一(yi)(yi)般很少使用。

3. Vdmax 15kgy和25kgy證實法(fa)

對于一(yi)些相對耐受(shou)輻(fu)射的(de)材料來說，較(jiao)為常(chang)見的(de)是(shi)選(xuan)擇(ze)Vdmax 15kgy或者25kgy。該方法(fa)也是(shi)目前較(jiao)為普遍的(de)輻(fu)射滅菌方法(fa)。其驗(yan)證(zheng)過程和以上(shang)第一(yi)種方法(fa)流程較(jiao)為類似，只不過最終在驗(yan)證(zheng)無菌性能時可以選(xuan)取較(jiao)少(shao)的(de)樣(yang)本量進行檢(jian)測。

劑量設定前(qian)應當(dang)分析產(chan)品的滅菌(jun)包裝、裝載(zai)方式、裝載(zai)密度。選取最worse-case產(chan)品當(dang)做過程挑戰(zhan)裝置進行滅菌(jun)研究。

5.輻照(zhao)滅(mie)菌(jun)劑量分布

完成(cheng)劑量(liang)(liang)設定后，表明該(gai)劑量(liang)(liang)是能(neng)夠(gou)(gou)使產品達到無菌(jun)(jun)保(bao)障(zhang)水(shui)平的(de)(de)。但(dan)是由于輻(fu)照(zhao)滅菌(jun)(jun)的(de)(de)特殊(shu)性(xing)，不同位置的(de)(de)劑量(liang)(liang)會存在差異。因(yin)此，應當研究滅菌(jun)(jun)劑量(liang)(liang)分布(bu)的(de)(de)情(qing)況，以(yi)確認(ren)最終能(neng)夠(gou)(gou)接受的(de)(de)滅菌(jun)(jun)劑量(liang)(liang)。

例如某個產(chan)(chan)品10-6滅(mie)(mie)菌(jun)對(dui)應劑(ji)量為15kgy，通過(guo)劑(ji)量分(fen)布(bu)驗證確認劑(ji)量分(fen)布(bu)系(xi)數或(huo)不均(jun)勻(yun)度(du)(du)，得(de)到最(zui)小(xiao)計量值為20kgy，最(zui)大值為25kgy，可(ke)選(xuan)取(qu)21kgy作(zuo)為日常滅(mie)(mie)菌(jun)過(guo)程應該控制的(de)滅(mie)(mie)菌(jun)劑(ji)量。需要注(zhu)意的(de)是(shi)，我(wo)們(men)是(shi)希望(wang)均(jun)勻(yun)度(du)(du)降(jiang)到最(zui)低，最(zui)終的(de)劑(ji)量盡可(ke)能小(xiao)，這樣(yang)才(cai)能盡量確保產(chan)(chan)品性能不受(shou)影響。當(dang)均(jun)勻(yun)度(du)(du)無(wu)法(fa)改變時，則需要考慮將(jiang)產(chan)(chan)品的(de)初始等控制到最(zui)低，選(xuan)取(qu)方法(fa)1或(huo)者15kgy Vdmax進行驗證。

劑量分(fen)布(bu)測試(shi)應(ying)當明確(que)過程(cheng)中的(de)滅(mie)菌主要參數(shu)，例如電(dian)子束(shu)滅(mie)菌關(guan)注束(shu)下速度、掃(sao)描寬度、束(shu)流強度、是否翻面等。

6.輻照滅菌劑量耐受

產(chan)(chan)品是否能(neng)耐受(shou)的住輻射，滅菌后(hou)物理、化學性(xing)能(neng)能(neng)否滿(man)足(zu)要求，則需要進行(xing)劑量(liang)(liang)耐受(shou)試驗。選(xuan)取日(ri)常(chang)滅菌劑量(liang)(liang)上下(xia)范圍(wei)進行(xing)劑量(liang)(liang)耐受(shou)挑戰試驗，例如(ru)日(ri)常(chang)劑量(liang)(liang)為(wei)25kgy，選(xuan)取15kgy、18kgy、21kgy、25kgy，28kgy 5個(ge)點進行(xing)耐受(shou)測試研究。通常(chang)在(zai)供應商(shang)滅菌后(hou)，由甲方對產(chan)(chan)品性(xing)能(neng)進行(xing)測試并(bing)分析不同劑量(liang)(liang)下(xia)產(chan)(chan)品性(xing)能(neng)是否有(you)明顯變化。

量(liang)分布(bu)測(ce)試應當明確過(guo)程中的滅菌主(zhu)要參數(shu)，例如(ru)電子束滅菌關注束下(xia)速度、掃描(miao)寬(kuan)度、束流強度、是否翻面(mian)等。

7.輻(fu)照滅菌常見問題

驗證報告不完整

應當(dang)提供滅菌全包的驗(yan)證報告，包括IQ/OQ/PQ（劑量設定、劑量分布、劑量耐受(shou)）報告。

劑量(liang)審核(he)未按(an)要求時間(jian)間(jian)隔執行

輻照滅菌(jun)需要(yao)定期(qi)進行劑量審核，以證實產品持續能夠(gou)(gou)滿足無(wu)菌(jun)保(bao)障水平的(de)要(yao)求。通(tong)常情況下間隔周期(qi)為1個月或3個月。很多公(gong)司完成滅菌(jun)確(que)認后(hou)，往往忽(hu)視(shi)后(hou)續的(de)劑量審核，因此應當對此足夠(gou)(gou)重視(shi)。

缺少裝載分析

當(dang)產品(pin)有很多型號規格時，如(ru)何(he)有效分(fen)(fen)析(xi)最挑戰(zhan)的(de)型號至(zhi)關重要。例(li)如(ru)厚度(du)不(bu)(bu)同，輻照(zhao)的(de)穿透力顯然不(bu)(bu)同。表面(mian)積不(bu)(bu)同，劑(ji)量分(fen)(fen)布也自(zi)然不(bu)(bu)同。在驗證(zheng)前(qian)，應當(dang)充分(fen)(fen)分(fen)(fen)析(xi)產品(pin)裝載(zai)密度(du)，選取最挑戰(zhan)樣品(pin)進行驗證(zheng)。

初始污染菌的驗證

對于輻(fu)照滅菌(jun)來(lai)說(shuo)，初(chu)始污染菌(jun)是非常重要的(de)控制(zhi)參(can)數。因此需要系統(tong)的(de)驗證初(chu)始污染菌(jun)，包括細菌(jun)的(de)選擇（5種細菌(jun)）、回收率的(de)計算(suan)。

本文由廣州佳譽醫療器械有限公司/佛山浩揚醫療器械有限公司聯合編輯