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加速老化簡化試驗方案是醫療器械生產企業獲得新產品的關鍵性能和有效期數據的重要手段。該方法獲得的結果具有保守性，加速老化試驗的有效期和實時老化獲得的結果相比要短。這一方案是假設所有材料按照零級和一級反應速率關系確定的，在整個研究的時間框架內反應物質的提供是保持恒定的。為了獲得更加可靠的結果，應充分了解降解反應化學，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小，要充分了解一些對升高溫度敏感的反應物質。采用任何加速老化試驗方法，在沒有獲得實時/大氣環境試驗結果前都是有風險的。如論如何，設計的試驗方法提供的數據最終應滿足產品的標準要求。下面研究醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法：

老化試驗方案的一般原則

不管采用何種加速老化試驗方案，在進行加速老化試驗研究時必須考慮各種影響因素 ：

（1）在確立加速老化試驗方案時，選擇的環境條件應代表在實時正常使用環境老化條件下真實發生產品失效的條件。

（2）驗證試驗可以作為破壞試驗的補充替代，驗證試驗要求在規定的時間點結束時進行試驗，然后返回到老化環境中繼續試驗，然而這種方法只適用于當驗證試驗值的選擇不會削弱檢測的產品性能時。

（3）當使用的加速老化試驗模型產生非線形關系時，表明在某些溫度，而不是所有試驗溫度發生了多發性化學反應，二級或三級復合反應或自動催化反應。在這種情況下，增加溫度會不利于惡化在工作或儲存條件下的材料性能。在這樣的情況下，應考慮在儲存條件或正常使用條件下進行老化試驗。

（4）如果可能，采用的加速老化試驗，應在高應急條件較短的時間內進行，以便推導主要的失效模式。根據產品或產品部件主要的降解機理和應急知識，可以明顯提高試驗計劃的效果，這些應急條件可以采用加強的環境應急條件如溫度、氧、化學物質或輻射。通常輻射是最好采用的應急條件，因為降解途徑通常和加熱或氧誘導的降解非常類似。在開始正式實驗前用100kGy（10Mrd）或更高劑量輻射產品，可以發現產品老化的根本，并且有目標的進行試驗設計。對于上市的產品，了解產品可能老化失效的模式，可以通過調查研究顧客的抱怨文件中取得線索。

（5）所有試驗單位應包括構成產品的相同成分和部件，采用常規生產相同的過程、方法和程序生產的產品。另外，最終包裝產品應進行一個標準的消毒周期，需要附加的消毒周期或幾種不同的消毒方法結合使用可以代表更惡劣的常規生產情況。

簡化試驗方案（10度原則)

對于已經表征的高分子材料，加速老化試驗的簡化試驗方法是基于進行試驗時在單一加速溫度，并且采用的原則是化學反應速率每增加 10?C 隨 Q10 因子的增大而加速。對于常用的醫用高分子所選擇的典型關系是 Q10=2，也就是說在高于使用或儲存溫度時每增加 10?C 反應速度加倍。加速老化試驗確定有效期的簡化試驗方案不能替代復雜的加速老化試驗方案。但是簡化試驗方案是和零級、一級阿列紐斯行為一致的。

這種保守的關系對于已經表征的大部分醫用高分子材料是適用的。以下是采用簡化 10 度原則設計加速老化試驗的步驟：

（1）確定高分子配方中的成分，特別是確認這些成分的質和量，所有的添加劑 （ 例如，抗氧化劑 )、填充劑和加工助劑。將這些成分的材料分別和綜合分析，以確定降解的基本原理，選擇試驗方法準確評價降解的程度和對產品性能的影響。

（2）如果在以前的試驗中沒有測定其他的反應速率系數，選擇反應速率系數 Q10=2。

（3）選擇產品在正常使用和儲存條件的環境溫度 （ 通常在 20~25?C)。盡管可以選擇其他合理的溫度，對于大部分一次性使用醫療器械首選 22?C。

（4）為了在最大程度上縮短試驗時間，選擇加速老化試驗的溫度盡可能高，但應該考慮以下限制條件 ：1)老化試驗的溫度不能超過材料的玻璃化溫度 （Tg)，熔融溫度 （Tm)，結晶形成溫度 （Tα)，或低于 10?C 熱變形溫度 （THDT-10?C)。這個適用于上述溫度高于大氣溫度的所有材料。2）選擇的加速老化試驗的溫度應不超過 60?C，根據本方法估計的準確性隨著和大氣環境溫度偏差的增大而降低。3）如果不涉及特殊的溫度敏感性材料 （ 如聚氯乙烯 )，最適合的首選試驗溫度是50~60?C。在 60?C，加速老化的時間關系是 3.7 周相當于 1 年在大氣環境 22?C（ 室溫 ）的老化。

（5）對于所選擇的加速老化和大氣環境溫度，試驗時間和有效期的關系如下 ：TIMETI = TIMERT/Q10（T1–TRT)/10　　這里 T1= 加速老化溫度，TRT= 室溫 （ 大氣環境 /使用 / 儲存 )，Q10= 反應速率系數。以下是對這一公式應用的示例，如果試驗溫度是 50?C，要求產品在22?C（ 即 T1=50?C，TRT=22?C，Q10=2）大氣環境的有效期相當于 5 年，則正確的計算如下 ：TIMETI = 260weeks/2（50-22)10 =260/22.8 = 260/6.96 = 37.5 weeks　　也就是說，在 50?C 進行 37.5 周的加速老化時間相當于在大氣環境溫度 22?C 有效期 5 年 （ 即 7.5 周 / 年 )。　　

（6）在某些情況下產品的匹配部件的膨脹系數不同時會產生明顯的應力和部件失效，溫度需要進行高溫 （ 加速老化 ）和低溫的周期變化，高溫 （ 加速老化 ）按以上第 4 步的描述選擇溫度，低溫小于 5?C。在低溫條件下，試驗時間不累計到產品的最終有效期。

（7）對某些高分子結構，極端的濕度效應影響長期的性能。如果在試驗設計中包括濕度，對于高濕度條件應采用相對濕度應大于 85%，低濕度條件小于 20%。

（8）在試驗過程中應在一定的間隔時間取樣品進行檢測以測定產品開始出現失效的時間，但是對于樣品來源有困難的，可以不頻繁取樣檢查。

（9）選擇特殊的性能進行評價，試驗應能準確評價這些性能的任何變化。

（10）選擇足夠數量的樣品進行試驗，以便在每個試驗間隔獲得的結果進行有效的統計學分析。試驗樣品通常是終產品，在某些特殊情況下產品組件和特殊制備的試驗樣品也能滿足要求。

（11）采用和加速老化試驗相同批次的產品 / 材料進行大氣環境 （ 實時 ）老化試驗，老化試驗采用相同的方式和時間間隔分組。另外，為了控制風險，大氣環境老化產品應在試驗過程中選擇一定的間隔時間和在產品的最終有效期后進行測試。

（12）按照以上列出的步驟，提出書面試驗方案，規定加速老化條件 （ 溫度、濕度、溫度周期、時間 )，時間框架，樣品大小，每個時間間隔規定的試驗項目。應該注意的是，由于多個試驗組 （ 加速老化、大氣環境和對照組 ）和多個試驗時間間隔，以及試驗樣品較多，應對資源進行合理計劃，以保證老化試驗箱有足夠的老化空間、大氣環境儲存、人員和測試設備。

（13）在適當的時間，從老化和對照組選擇樣品，對規定的項目進行檢測。

（14）采用適當的統計學方法對產品的試驗結果進行統計分析，計算均值、標準偏差、比較 t- 檢驗和 F- 檢驗，以確定產品達到設計規定的要求或在每個試驗間隔和對照相比符合要求。

結論　　

采用加速老化試驗的簡化試驗方案可以為醫療器械生產企業獲得新產品的關鍵性能和有效期數據的重要手段。該方法獲得的結果具有保守性，也就是說，加速老化試驗的有效期和實時老化獲得的結果相比要短。另外，由于熱降解非實際發生的負面結果也會發生。應該注意的是，這一方案是假設所有材料按照零級和一級反應速率關系確定的，在整個研究的時間框架內反應物質的提供是保持恒定的。　　

當(dang)對降解(jie)反應(ying)化(hua)學充分了解(jie)可(ke)以(yi)獲得更(geng)加可(ke)靠的(de)(de)(de)結(jie)果，選擇中等的(de)(de)(de)老化(hua)溫(wen)度可(ke)以(yi)使誤差因素降到(dao)最小(xiao)，充分了解(jie)一些對升高溫(wen)度敏感的(de)(de)(de)反應(ying)物質 （ 如，抗氧化(hua)劑、自(zi)由基 )。值得注意(yi)的(de)(de)(de)是(shi)在整(zheng)個(ge)試(shi)驗(yan)(yan)時(shi)間(jian)框架內反應(ying)速(su)率是(shi)變化(hua)的(de)(de)(de)，在一些情況下，建議采(cai)用(yong)(yong)(yong)多個(ge)試(shi)驗(yan)(yan)溫(wen)度或其他(ta)加速(su)老化(hua)試(shi)驗(yan)(yan)方(fang)法。當(dang)產品(pin)采(cai)用(yong)(yong)(yong)以(yi)前沒(mei)有(you)進行表征(zheng)的(de)(de)(de)材料(liao)時(shi)，建議也應(ying)該采(cai)用(yong)(yong)(yong)其他(ta)的(de)(de)(de)方(fang)法。采(cai)用(yong)(yong)(yong)任何(he)加速(su)老化(hua)試(shi)驗(yan)(yan)方(fang)法，在沒(mei)有(you)獲得實時(shi) / 大氣環境(jing)試(shi)驗(yan)(yan)結(jie)果前都(dou)是(shi)有(you)風(feng)險的(de)(de)(de)。如論(lun)如何(he)，設(she)計的(de)(de)(de)試(shi)驗(yan)(yan)方(fang)法提供(gong)的(de)(de)(de)數(shu)據最終應(ying)滿(man)足產品(pin)的(de)(de)(de)標準要求。

本(ben)文由廣州佳(jia)譽醫療(liao)器械有限(xian)公司/佛(fo)山浩(hao)揚(yang)醫療(liao)器械有限(xian)公司聯合編(bian)輯