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新聞中心
SNAC用于提高大分子藥物口服生物利用度的研究進展
摘要
N-[8-(2-羥基(ji)苯甲酰)氨(an)基(ji)]辛酸鈉（SNAC）作(zuo)為一種(zhong)有效的藥物滲透促進劑，在提高大(da)分子藥物口服(fu)生物利用(yong)度方面展現(xian)出了巨大(da)潛(qian)力(li)。本文將從(cong)SNAC的理(li)化性質(zhi)、安(an)全(quan)性與體內分布、作(zuo)用(yong)機制以(yi)及在口服(fu)大(da)分子藥物中的應(ying)用(yong)方面，綜述SNAC的研究進展。
關鍵詞
SNAC；滲透促進劑；大分子藥物；口服生物利用度；藥物遞送
2024年，司美(mei)(mei)格魯(lu)肽片在(zai)中(zhong)國獲準上市(shi)，用(yong)于2型(xing)糖尿病(bing)的(de)(de)治療。此藥(yao)(yao)(yao)為全球首個獲批上市(shi)的(de)(de)口(kou)服(fu)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體(ti)激(ji)動(dong)劑，是(shi)大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)口(kou)服(fu)途(tu)(tu)徑給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)一(yi)個里程碑事件。該制劑主要由多(duo)肽藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)-司美(mei)(mei)格魯(lu)肽與藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)滲(shen)透促(cu)進(jin)(jin)(jin)劑N-[8-（2-羥基苯甲酰(xian)）氨基]辛酸鈉（sodium N-[8-（2-hydroxybenzoyl）amino]caprylate，SNAC）組成(cheng)，借助SNAC分(fen)(fen)(fen)子(zi)的(de)(de)腸道(dao)吸(xi)收促(cu)進(jin)(jin)(jin)作用(yong)，實(shi)現(xian)司美(mei)(mei)格魯(lu)肽口(kou)服(fu)途(tu)(tu)徑給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)。藥(yao)(yao)(yao)動(dong)學數據顯(xian)示，司美(mei)(mei)格魯(lu)肽口(kou)服(fu)片劑半衰期(qi)較長（約160h），每日給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)1次即可達到(dao)穩態血藥(yao)(yao)(yao)濃度(du)。隨(sui)著生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)技術的(de)(de)深入發展(zhan)，越來越多(duo)的(de)(de)多(duo)肽和(he)(he)蛋白(bai)類(lei)的(de)(de)大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)被開發出來。由于大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)口(kou)服(fu)給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)利用(yong)度(du)差(cha)，通常需(xu)要注(zhu)射給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)，患者(zhe)依從性不佳，對需(xu)長期(qi)注(zhu)射給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)患者(zhe)更為不便。研究(jiu)(jiu)大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)口(kou)服(fu)途(tu)(tu)徑給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)是(shi)當(dang)前藥(yao)(yao)(yao)劑學研究(jiu)(jiu)的(de)(de)難(nan)點(dian)和(he)(he)熱(re)點(dian)。SNAC的(de)(de)出現(xian)和(he)(he)成(cheng)功應用(yong)，為大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)口(kou)服(fu)給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)開辟了一(yi)條新的(de)(de)道(dao)路。本文對SNAC的(de)(de)理化性質及生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)學特(te)性進(jin)(jin)(jin)行介紹，闡述其(qi)提高藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)口(kou)服(fu)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)利用(yong)度(du)的(de)(de)機(ji)制，并對SNAC在(zai)大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)口(kou)服(fu)給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)中(zhong)的(de)(de)應用(yong)進(jin)(jin)(jin)展(zhan)進(jin)(jin)(jin)行介紹，希(xi)望為大(da)分(fen)(fen)(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)口(kou)服(fu)途(tu)(tu)徑給(gei)(gei)(gei)藥(yao)(yao)(yao)的(de)(de)研究(jiu)(jiu)提供參考。
1理化性質
SNAC是水(shui)楊酸N-乙酰(xian)化氨(an)基(ji)酸衍(yan)生物的鈉(na)鹽，最(zui)早由Emisphere公司(si)在眾(zhong)多滲(shen)透促進劑(ji)中(zhong)(zhong)篩(shai)選出(chu)來，分(fen)子式(shi)為(wei)(wei)(wei)C15H20NNaO4，分(fen)子量(liang)(liang)為(wei)(wei)(wei)301Da，是一種白色(se)或類(lei)白色(se)結晶固(gu)體(ti)，可溶于水(shui)和(he)有(you)機溶劑(ji)，熔(rong)點為(wei)(wei)(wei)約(yue)150~160℃。SNAC的合成路線為(wei)(wei)(wei)：首先(xian)將2, 4-二(er)氧基(ji)-1, 3-苯并嗪基(ji)-辛酸乙酯、乙二(er)胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）（用量(liang)(liang)約(yue)為(wei)(wei)(wei)0.001當(dang)量(liang)(liang)）、水(shui)和(he)40%的NaOH水(shui)溶液(ye)混合，在98℃下(xia)進行加熱(re)(re)反應，完畢后(hou)(hou)冷(leng)卻(que)至(zhi)室溫(wen)，倒入預先(xian)含有(you)4當(dang)量(liang)(liang)丙(bing)酮和(he)鹽酸混合液(ye)的燒瓶中(zhong)(zhong)，60℃溫(wen)度下(xia)繼續加熱(re)(re)0.5h，反應結束后(hou)(hou)，冷(leng)卻(que)、陳化和(he)過濾，得到固(gu)體(ti)化合物，經80℃真(zhen)空干燥后(hou)(hou)，得SNAC游(you)離酸（圖1）。游(you)離酸通過NaOH溶液(ye)處理可得SNAC鈉(na)鹽。
SNAC用(yong)于提(ti)高(gao)大(da)分子(zi)藥物(wu)口服生物(wu)利用(yong)度的(de)研(yan)究進展
SNAC分(fen)子(zi)是一(yi)種羧酸鈉鹽(yan)，且含有1個酚基。由于酚基具有較高(gao)的化(hua)(hua)學反應活性(xing)，將其(qi)轉化(hua)(hua)為酚鹽(yan)離(li)(li)子(zi)后，可(ke)與帶(dai)相反電(dian)荷的離(li)(li)子(zi)形成離(li)(li)子(zi)對。通過(guo)制備(bei)不同種類的SNAC鹽(yan)，可(ke)提高(gao)其(qi)對大分(fen)子(zi)藥物的口服促滲(shen)性(xing)能。酚鹽(yan)的合成是用(yong)所(suo)需銨鹽(yan)的氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)物形式來完成。將SNAC與氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)膽堿在(zai)(zai)甲(jia)醇(chun)溶劑(ji)中進行(xing)反應，再將反應燒瓶(ping)用(yong)氮氣密封(feng)，并(bing)在(zai)(zai)室溫下(xia)使用(yong)磁力攪(jiao)拌混合過(guo)夜后，蒸發去除(chu)甲(jia)醇(chun)，得到(dao)(dao)的鹽(yan)經過(guo)1個晚上凍干，得到(dao)(dao)SNAC（1∶1）或(huo)（1∶2）鹽(yan)。圖2顯示(shi)了制備(bei)SNAC-膽堿鹽(yan)的反應過(guo)程。
SNAC用(yong)于提高大(da)分子(zi)藥(yao)物(wu)口服生(sheng)物(wu)利用(yong)度的(de)研究進展
SNAC轉化為(wei)鹽可以使其具有(you)(you)(you)更好的溶解性(xing)(xing)(xing)、穩定性(xing)(xing)(xing)和pH敏(min)感性(xing)(xing)(xing)等新(xin)的特性(xing)(xing)(xing)，不同SNAC鹽的結構特點(dian)與促滲效率的對比情況(kuang)，見表1。此外，SNAC成(cheng)鹽后還(huan)能改變其疏水(shui)性(xing)(xing)(xing)，如SNAC磷脂酰膽堿(jian)鹽。由于磷脂酰膽堿(jian)具有(you)(you)(you)兩條長的親脂鏈，有(you)(you)(you)助于其更好地穿透腸壁(bi)，提高藥物的生物利(li)用(yong)度。SNAC酚鹽的應用(yong)為(wei)增強滲透促進劑的分子擴展(zhan)性(xing)(xing)(xing)和性(xing)(xing)(xing)質(zhi)的真(zhen)實(shi)性(xing)(xing)(xing)提供了(le)一種創新(xin)且具有(you)(you)(you)潛力的策(ce)略(lve)。
SNAC用(yong)于提高大分(fen)子藥物口服生物利用(yong)度的研究(jiu)進展
2安全性與體內分布
在0.1g/kg/d皮下(xia)注射(she)劑(ji)量下(xia)，觀察(cha)到大鼠有明(ming)顯的臨床癥狀相關的一系列不良反應，包括嗜(shi)睡、呼(hu)吸異(yi)常(chang)、共(gong)濟失調、活(huo)動減少(shao)、身體張力降(jiang)低以及反射(she)減弱。此外，當SNAC的濃(nong)度達到臨床最(zui)大濃(nong)度（Cmax）的100倍(bei)時(shi)，觀察(cha)到動物開始出(chu)現死亡。
ICR小鼠單次注射2000mg/kg的SNAC，可(ke)導致3/5的雌性小鼠和1/5的雄性小鼠死亡。SD大(da)鼠在(zai)暴(bao)露于給予超(chao)過900mg/kg劑量(liang)的SNAC后，4h內全部(bu)死亡，期間主要(yao)表現(xian)(xian)為駝背、嗜睡和共濟失調等癥狀(zhuang)。在(zai)一些病例(li)中(zhong)還可(ke)以觀察到胃、十(shi)二指腸(chang)和結腸(chang)的腺體壞死現(xian)(xian)象。
在(zai)SD大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)和(he)猴(hou)中分(fen)別(bie)進(jin)行(xing)3個(ge)月(yue)和(he)9個(ge)月(yue)的長期毒性試驗(yan)，劑量(liang)分(fen)別(bie)為(wei)2g/kg/d和(he)≥1.8g/kg/d，這兩種動物(wu)均在(zai)3h內觀(guan)察到有死亡現(xian)象發(fa)生，但尸檢卻在(zai)組織病理學(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)中未發(fa)現(xian)有任何改變的證據(ju)。不過，這些(xie)動物(wu)在(zai)死亡前會表現(xian)出一些(xie)臨(lin)床共(gong)同的癥狀(zhuang)(zhuang)，包括皮(pi)毛(mao)皺褶、流涎、鎮靜(jing)冷漠和(he)呼吸異(yi)(yi)常。由于SNAC血藥濃度存在(zai)個(ge)體(ti)差異(yi)(yi)，使(shi)得難以(yi)通過與臨(lin)床體(ti)征相(xiang)關聯來(lai)得出結(jie)論。因此，為(wei)了盡量(liang)減(jian)少個(ge)體(ti)間的吸收差異(yi)(yi)，對(dui)禁食狀(zhuang)(zhuang)態下(xia)的Wistar大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)進(jin)行(xing)了毒性研(yan)究(jiu)(jiu)。研(yan)究(jiu)(jiu)人員在(zai)Wistar大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)給藥前3h和(he)給藥后1h禁止進(jin)食的狀(zhuang)(zhuang)態下(xia)，進(jin)行(xing)了為(wei)期13周的重復給藥研(yan)究(jiu)(jiu)。1只(zhi)雌(ci)性大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)表現(xian)出肌(ji)張力降(jiang)低、豎(shu)毛(mao)、呼吸受阻和(he)嗜(shi)睡的癥狀(zhuang)(zhuang)。參照與自由進(jin)食的大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)相(xiang)比(bi)，確(que)定其(qi)無觀(guan)測不良效(xiao)應水(shui)平（no observed adverse effect level，NOAEL）下(xia)的曲(qu)線下(xia)面積（area under the curve，AUC），比(bi)市(shi)售Rybelsus®中SNAC的臨(lin)床暴露(lu)量(liang)高出17倍。根(gen)據(ju)該試驗(yan)的觀(guan)察結(jie)果，初步(bu)認為(wei)SNAC的Wistar大(da)(da)(da)鼠(shu)(shu)(shu)NOAEL為(wei)1000mg/kg/d，該數據(ju)的可靠性還需毒理學(xue)實(shi)驗(yan)進(jin)一步(bu)確(que)認。
SNAC對心血管、中(zhong)(zhong)樞神經(jing)和呼吸系(xi)統的(de)(de)(de)影(ying)響也(ye)有報道。在(zai)攝入(ru)900mg/kg或1500mg/kg SNAC的(de)(de)(de)SD大鼠中(zhong)(zhong)，均可(ke)觀(guan)(guan)(guan)察(cha)到明顯(xian)的(de)(de)(de)心血管事件，如心率(lv)增(zeng)加(jia)、RR間期(qi)縮(suo)短和校正QT間期(qi)延長等。在(zai)900mg/kg劑(ji)量下還(huan)可(ke)觀(guan)(guan)(guan)察(cha)到房(fang)性(xing)(xing)心律失常增(zeng)加(jia)，而在(zai)1500mg/kg劑(ji)量下觀(guan)(guan)(guan)察(cha)到房(fang)性(xing)(xing)、室性(xing)(xing)和交界性(xing)(xing)心律失常均有增(zeng)加(jia)。在(zai)連(lian)續6個(ge)月暴露于600mg/kg劑(ji)量的(de)(de)(de)猴子(zi)中(zhong)(zhong)，未觀(guan)(guan)(guan)察(cha)到此(ci)類事件。在(zai)劑(ji)量高達1000mg/kg的(de)(de)(de)SD大鼠中(zhong)(zhong)可(ke)觀(guan)(guan)(guan)察(cha)到呼吸頻率(lv)增(zeng)加(jia)，但潮氣量和呼吸頻率(lv)沒(mei)有顯(xian)著(zhu)變(bian)化；中(zhong)(zhong)樞神經(jing)系(xi)統活(huo)性(xing)(xing)下降(jiang)，表現為(wei)豎毛、觸(chu)摸反應減少；以及因細胞(bao)呼吸障礙(ai)導致(zhi)的(de)(de)(de)死亡率(lv)增(zeng)加(jia)。
在CD-1小鼠骨髓(sui)紅細胞中進行(xing)的(de)體(ti)外艾(ai)姆斯試驗和(he)(he)體(ti)內(nei)微核(he)試驗顯示，SNAC無(wu)遺(yi)傳毒性。在SD大鼠的(de)SNAC致癌性研究中，未觀察到腫瘤的(de)發(fa)生。此(ci)外，對(dui)在SD大鼠進行(xing)的(de)圍產期和(he)(he)產后發(fa)育(yu)(yu)毒性研究中，發(fa)現妊娠期延長，母(mu)體(ti)體(ti)重(zhong)下降(jiang)，死產增加，但(dan)存活的(de)后代在發(fa)育(yu)(yu)和(he)(he)生長方面未受到影響。
研究(jiu)(jiu)人員通(tong)過(guo)(guo)用3H和(he)14C放(fang)射(she)(she)性示(shi)蹤劑標(biao)記SNAC研究(jiu)(jiu)了(le)其在(zai)(zai)動物(wu)體(ti)(ti)內的(de)組織(zhi)分(fen)布(bu)(bu)情(qing)況。給CD-1小鼠(shu)注射(she)(she)了(le)一定劑量(liang)的(de)3H-SNAC，全身(shen)自(zi)(zi)顯(xian)影(ying)顯(xian)示(shi)后，SNAC在(zai)(zai)小鼠(shu)的(de)肝臟和(he)腎臟迅速(su)得到(dao)分(fen)布(bu)(bu)，在(zai)(zai)膽(dan)囊中(zhong)(zhong)(zhong)也可發現SNAC，這表(biao)明(ming)SNAC可能(neng)存在(zai)(zai)膽(dan)汁(zhi)分(fen)泌和(he)肝腸再循環。大(da)鼠(shu)單次注射(she)(she)劑量(liang)14C-SNAC后，可在(zai)(zai)血漿和(he)組織(zhi)中(zhong)(zhong)(zhong)發現放(fang)射(she)(she)性，尤其是門靜脈中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)放(fang)射(she)(she)性比頸靜脈中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)放(fang)射(she)(she)性更(geng)強。在(zai)(zai)膀(bang)胱、胃腸系統和(he)膽(dan)道分(fen)泌物(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)可檢測到(dao)放(fang)射(she)(she)性。對大(da)鼠(shu)進行全身(shen)放(fang)射(she)(she)自(zi)(zi)顯(xian)像，可在(zai)(zai)腦(nao)脊液、腦(nao)、腦(nao)膜(mo)、脈絡膜(mo)叢(cong)和(he)穿過(guo)(guo)血腦(nao)屏障的(de)脊髓(sui)中(zhong)(zhong)(zhong)檢測到(dao)SNAC代謝物(wu)的(de)痕跡。根據(ju)SNAC在(zai)(zai)體(ti)(ti)內的(de)放(fang)射(she)(she)性分(fen)布(bu)(bu)情(qing)況，推測其消除過(guo)(guo)程主要通(tong)過(guo)(guo)腎臟，其次是通(tong)過(guo)(guo)膽(dan)道分(fen)泌。
至(zhi)今，關于SNAC人體安全(quan)性(xing)的臨床研究報道尚不多(duo)。Granhall等的研究發現(xian)，年齡為18~55歲(sui)的10名(ming)受(shou)(shou)試(shi)者在(zai)單次口(kou)服3.6g SNAC后，未(wei)發現(xian)安全(quan)性(xing)或耐受(shou)(shou)性(xing)問題。在(zai)整個研究的2個部分中，均未(wei)報告嚴重或重度的治(zhi)療相關不良反(fan)應。這個劑(ji)量比(bi)大鼠每(mei)天1000mg/kg的NOAEL低20多(duo)倍。
3SNAC促(cu)滲(shen)作用機制
大(da)分子(zi)(zi)(zi)藥(yao)物在(zai)跨(kua)細胞途徑中(zhong)，可(ke)(ke)通過被動擴散、主動轉運或(huo)內吞作(zuo)用(yong)經由腸(chang)上皮(pi)細胞的親脂(zhi)性膜來(lai)實現轉運。提高大(da)分子(zi)(zi)(zi)的親脂(zhi)性可(ke)(ke)提高藥(yao)物的腸(chang)道轉運效率。提高多肽(tai)分子(zi)(zi)(zi)的疏水性可(ke)(ke)以通過添加多種絡(luo)合(he)(he)(he)(he)劑(ji)，如(ru)聚電(dian)(dian)解質（殼聚糖）、單型(xing)絡(luo)合(he)(he)(he)(he)劑(ji)（脂(zhi)肪酸）和小分子(zi)(zi)(zi)載(zai)體（如(ru)SNAC）等來(lai)實現。這(zhe)種疏水化作(zuo)用(yong)是通過疏水離(li)子(zi)(zi)(zi)對和共價或(huo)非離(li)子(zi)(zi)(zi)相互作(zuo)用(yong)來(lai)實現。疏水離(li)子(zi)(zi)(zi)對是一(yi)種物理復(fu)合(he)(he)(he)(he)物，其由帶(dai)電(dian)(dian)荷的親水分子(zi)(zi)(zi)與帶(dai)相反電(dian)(dian)荷的抗(kang)衡離(li)子(zi)(zi)(zi)形(xing)成，其形(xing)成類似于成鹽的過程(cheng)。該過程(cheng)涉(she)及可(ke)(ke)電(dian)(dian)離(li)肽(tai)基(ji)(ji)團與帶(dai)相反電(dian)(dian)荷的抗(kang)衡離(li)子(zi)(zi)(zi)之間的離(li)子(zi)(zi)(zi)復(fu)合(he)(he)(he)(he)。由于抗(kang)衡離(li)子(zi)(zi)(zi)中(zhong)疏水基(ji)(ji)團的存在(zai)，被中(zhong)和的復(fu)合(he)(he)(he)(he)物降低了可(ke)(ke)電(dian)(dian)離(li)肽(tai)的水溶(rong)性，從而(er)增加其親脂(zhi)性。
SNAC主要通過其與(yu)藥(yao)物(wu)(wu)分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)間的(de)(de)(de)疏(shu)(shu)水(shui)作(zuo)用(yong)形(xing)成(cheng)疏(shu)(shu)水(shui)（親脂(zhi)）性更(geng)高(gao)的(de)(de)(de)復(fu)合(he)物(wu)(wu)，實現其促滲透(tou)(tou)作(zuo)用(yong)。SNAC分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)上的(de)(de)(de)疏(shu)(shu)水(shui)芳香基(ji)(ji)團（2羥(qian)基(ji)(ji)苯甲酰胺）可(ke)與(yu)多肽(tai)分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)發生(sheng)疏(shu)(shu)水(shui)相互作(zuo)用(yong)并改變多肽(tai)分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)的(de)(de)(de)構象，形(xing)成(cheng)多肽(tai)-SNAC復(fu)合(he)物(wu)(wu)而增加親脂(zhi)性（圖3）。親脂(zhi)性的(de)(de)(de)提高(gao)可(ke)增加復(fu)合(he)物(wu)(wu)分(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)在細(xi)胞(bao)脂(zhi)質(zhi)(zhi)雙層(ceng)膜中的(de)(de)(de)溶解度，從而提高(gao)復(fu)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)跨細(xi)胞(bao)被動轉(zhuan)運效率。這(zhe)種非共(gong)(gong)價的(de)(de)(de)相互作(zuo)用(yong)在SNAC與(yu)肝素、胰島(dao)(dao)素、色甘酸等的(de)(de)(de)復(fu)合(he)物(wu)(wu)中均有(you)(you)報道。SNAC色甘酸復(fu)合(he)物(wu)(wu)1H核磁共(gong)(gong)振(zhen)圖譜(pu)中，可(ke)觀察到SNAC的(de)(de)(de)芳香質(zhi)(zhi)子(zi)(zi)(zi)高(gao)場位移(yi)，表(biao)明(ming)其2-羥(qian)基(ji)(ji)苯甲酰胺基(ji)(ji)團參與(yu)了與(yu)色甘酸的(de)(de)(de)相互作(zuo)用(yong)。SNAC通過非共(gong)(gong)價鍵(jian)和（或）對肽(tai)的(de)(de)(de)構象變化(hua)，可(ke)增加胰島(dao)(dao)素的(de)(de)(de)親脂(zhi)表(biao)面積(ji)，暴露出易于跨細(xi)胞(bao)滲透(tou)(tou)的(de)(de)(de)疏(shu)(shu)水(shui)肽(tai)區(qu)域，從而有(you)(you)助于提高(gao)胰島(dao)(dao)素的(de)(de)(de)跨細(xi)胞(bao)滲透(tou)(tou)性。
SNAC用(yong)于提(ti)高大分子藥(yao)物口服生物利用(yong)度的(de)研究(jiu)進展(zhan)
與(yu)其他(ta)作用機制不同的(de)是(shi)，司美格魯(lu)肽(tai)非(fei)腸(chang)溶包(bao)(bao)衣片中的(de)SNAC，是(shi)在(zai)胃(wei)液中形(xing)(xing)成(cheng)包(bao)(bao)裹司美格魯(lu)肽(tai)的(de)復合物(wu)，導致司美格魯(lu)肽(tai)周圍(wei)的(de)微(wei)環境pH升高，使其不易被(bei)胃(wei)蛋(dan)白酶降解（胃(wei)蛋(dan)白酶在(zai)低(di)pH環境下活性強）。此外，形(xing)(xing)成(cheng)的(de)藥(yao)物(wu)-SNAC復合物(wu)，還(huan)能(neng)增(zeng)加(jia)司美格魯(lu)肽(tai)在(zai)胃(wei)腸(chang)道的(de)滲透性。
SNAC與胃腸道中消(xiao)化液的(de)相互作用也可(ke)(ke)能是影響其促(cu)滲效果的(de)關鍵因素(su)。在150mmol/L SNAC的(de)存在下，環孢霉(mei)素(su)A、萬古霉(mei)素(su)和卵清蛋白在豬腸粘液中的(de)滲透性可(ke)(ke)受一定(ding)的(de)影響。SNAC可(ke)(ke)增(zeng)強豬腸粘液的(de)粘彈(dan)性和物(wu)(wu)理阻隔性能，但對豬胃粘液的(de)影響不大。因此(ci)，SNAC的(de)存在雖可(ke)(ke)提高藥物(wu)(wu)分(fen)子在胃腸道黏膜的(de)滲透性，但也可(ke)(ke)能增(zeng)加胃腸粘液的(de)粘性而影響藥物(wu)(wu)分(fen)子擴散和吸收。
4SNAC與其(qi)他促滲劑的比較
SNAC作為一種新型促滲劑(ji)，在(zai)藥物(wu)遞送(song)（尤其是(shi)口服(fu)大分(fen)子(zi)藥物(wu)）中(zhong)展現出獨特優(you)勢。以下是(shi)其與(yu)促滲劑(ji)如中(zhong)鏈脂肪(fang)酸（medium chain fatty acids，MCFAs）、SNAC和C8（或C10）的效(xiao)能對比分(fen)析(xi)：由(you)表(biao)2可(ke)知，SNAC在(zai)肽類大分(fen)子(zi)遞送(song)中(zhong)平衡效(xiao)率與(yu)安全性(xing)最優(you)；C10滲透能力最強(qiang)，但(dan)風(feng)險(xian)較高；MCFAs更適合(he)(he)脂溶性(xing)小分(fen)子(zi)，成本低但(dan)效(xiao)率有限。未來(lai)的研究應探索協同組(zu)合(he)(he)（如SNAC+C10），以最大限度地提高滲透性(xing)，同時降低毒性(xing)風(feng)險(xian)。
SNAC用(yong)于提高大分子藥物口(kou)服生(sheng)物利用(yong)度的研究(jiu)進(jin)展(zhan)
5應用進展
SNAC作為一種腸道滲(shen)透促(cu)進劑(ji)，通過與特定的(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)分(fen)子結(jie)合或與其(qi)他促(cu)滲(shen)透劑(ji)聯合使用，可以幫助大分(fen)子藥物(wu)(wu)(wu)更有效(xiao)地穿過腸道黏膜，提(ti)高藥物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)口服(fu)生物(wu)(wu)(wu)利(li)用度。SNAC技術已應用于多種大分(fen)子藥物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)口服(fu)促(cu)滲(shen)，如(ru)GLP-1類似物(wu)(wu)(wu)（司美格魯肽）、胰島素、肝(gan)素、奧曲肽，以及SNAC與癸酸(suan)鈉（C10）協同增強GLP-1類似物(wu)(wu)(wu)口服(fu)生物(wu)(wu)(wu)利(li)用度等。
5.1 GLP-1類似物（司美格魯肽(tai)）
臨(lin)(lin)床研究數據證實，基于(yu)SNAC技術的(de)(de)(de)(de)口服(fu)司美(mei)(mei)格魯(lu)(lu)肽(tai)(tai)(tai)(tai)制(zhi)劑(ji)300mg SNAC與7mg或14mg司美(mei)(mei)格魯(lu)(lu)肽(tai)(tai)(tai)(tai)的(de)(de)(de)(de)組合可達到最佳吸(xi)收效(xiao)(xiao)果(guo)，在III期臨(lin)(lin)床試驗中展現出與皮(pi)下注射(she)劑(ji)相當的(de)(de)(de)(de)降糖(tang)和減重效(xiao)(xiao)果(guo)。雖然司美(mei)(mei)格魯(lu)(lu)肽(tai)(tai)(tai)(tai)由于(yu)在胃(wei)酸環境下的(de)(de)(de)(de)化學不穩(wen)定性、胃(wei)腸(chang)道酶(mei)的(de)(de)(de)(de)降解作用以及腸(chang)上(shang)(shang)皮(pi)的(de)(de)(de)(de)低(di)滲透(tou)性等原因，導(dao)致其口服(fu)制(zhi)劑(ji)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)物利(li)用度不足1%，但SNAC通過提(ti)高(gao)胃(wei)部上(shang)(shang)皮(pi)細胞膜通透(tou)性和抑制(zhi)胃(wei)蛋白酶(mei)活性等多重機制(zhi)，可以使司美(mei)(mei)格魯(lu)(lu)肽(tai)(tai)(tai)(tai)的(de)(de)(de)(de)口服(fu)生(sheng)(sheng)物利(li)用度提(ti)升(sheng)至0.8%~1.4%，實現了臨(lin)(lin)床意義上(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)有效(xiao)(xiao)吸(xi)收。
5.2 胰島素
Weng等(deng)研(yan)(yan)究發(fa)現，SNAC能在(zai)特(te)定的(de)(de)藥(yao)物(wu)濃度（胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)≥40μg/mL）、藥(yao)/輔比例（SNAC/胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)≥20∶1）和特(te)定的(de)(de)pH（≥6.8）條件下，與胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)相互作用形成緊密復(fu)合(he)物(wu)，從而提高(gao)口(kou)服胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)的(de)(de)生物(wu)利用度。研(yan)(yan)究表(biao)明，SNAC/胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)復(fu)合(he)物(wu)通過被動(dong)擴散內化到細胞中，并在(zai)細胞液的(de)(de)運輸中保(bao)持其(qi)結構的(de)(de)完整(zheng)性。此外(wai)，該復(fu)合(he)物(wu)還能加速胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)向基底側外(wai)排，提高(gao)其(qi)腸(chang)(chang)黏(nian)膜通透性。采用Eudragit RS100包封的(de)(de)SNAC/胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)微(wei)球，其(qi)表(biao)觀滲透系數（apparent permeability coefficient，Papp）是(shi)胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)溶液的(de)(de)6.6倍。在(zai)糖尿病大鼠(shu)體內，將微(wei)球裝入腸(chang)(chang)溶膠囊后，其(qi)降糖活性可持續10h以上。這項(xiang)研(yan)(yan)究有望(wang)提供(gong)一(yi)種(zhong)基于SNAC的(de)(de)口(kou)服胰(yi)島(dao)(dao)(dao)(dao)素(su)給藥(yao)系統，以方便患者用藥(yao)。
5.3 肝素
Pineo等(deng)發現，與單(dan)獨口服(fu)SNAC或普(pu)通肝(gan)(gan)素(su)(su)相比，肝(gan)(gan)素(su)(su)-SNAC復合(he)物在(zai)口服(fu)給藥15min后(hou)能顯著(zhu)(zhu)提高活(huo)化部分凝血(xue)(xue)活(huo)酶時間和(he)抗Xa因子水平，且(qie)在(zai)4h后(hou)這(zhe)些指標仍維持(chi)較高的水平。表(biao)明肝(gan)(gan)素(su)(su)在(zai)與SNAC結合(he)后(hou)，能夠通過(guo)胃腸道(dao)吸(xi)收(shou)而發揮其抗凝血(xue)(xue)效果(guo)(guo)。肝(gan)(gan)素(su)(su)-SNAC復合(he)物的口服(fu)給藥和(he)低分子量肝(gan)(gan)素(su)(su)皮下(xia)(xia)注(zhu)射給藥后(hou)，2組中的殘留血(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)發生率和(he)重量均(jun)顯著(zhu)(zhu)降低，2種處(chu)理方法(fa)的效果(guo)(guo)相等(deng)。表(biao)明口服(fu)肝(gan)(gan)素(su)(su)-SNAC復合(he)物在(zai)減少血(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)方面可能與皮下(xia)(xia)注(zhu)射低分子量肝(gan)(gan)素(su)(su)一樣有效。
5.4 奧曲肽
Fattah等使(shi)用(yong)離(li)體模(mo)型評估了SNAC對奧曲(qu)肽(tai)在(zai)(zai)(zai)不同生理條件下對腸(chang)道滲(shen)透性(xing)(xing)的影響。研(yan)(yan)究發現(xian)，SNAC能夠顯(xian)著增加大(da)鼠腸(chang)黏膜上(shang)[3H]奧曲(qu)肽(tai)的Papp。在(zai)(zai)(zai)20mmol/L的SNAC濃度下，SNAC在(zai)(zai)(zai)不同腸(chang)段(duan)（胃(wei)(wei)、十二指腸(chang)、上(shang)空腸(chang)、回(hui)腸(chang)和結(jie)腸(chang)）均顯(xian)示出了促(cu)(cu)滲(shen)效果。在(zai)(zai)(zai)胃(wei)(wei)中(zhong)使(shi)Papp從(cong)(cong)1.3×10-6cm/s增加到1.9×10-6cm/s，在(zai)(zai)(zai)十二腸(chang)中(zhong)使(shi)Papp從(cong)(cong)2.1×10-6cm/s增加到3.0×10-6cm/s，在(zai)(zai)(zai)結(jie)腸(chang)中(zhong)使(shi)Papp從(cong)(cong)2.5×10-6cm/s增加到7.9×10-6cm/s。表(biao)明(ming)SNAC對奧曲(qu)肽(tai)的促(cu)(cu)滲(shen)效果在(zai)(zai)(zai)大(da)鼠腸(chang)道中(zhong)表(biao)現(xian)出區段(duan)性(xing)(xing)差(cha)異，從(cong)(cong)近端到遠端促(cu)(cu)滲(shen)效果依(yi)次增加。研(yan)(yan)究結(jie)果顯(xian)示，SNAC作為一種增透劑(ji)，可(ke)提高奧曲(qu)肽(tai)在(zai)(zai)(zai)大(da)鼠腸(chang)道中(zhong)的通透性(xing)(xing)，雖然其效果可(ke)能受到胃(wei)(wei)腸(chang)液成分的影響。
5.5 SNAC與癸酸(suan)鈉（C10）聯用
研(yan)究表明(ming)，與(yu)單獨使(shi)用(yong)(yong)SNAC或C10相比，SNAC和C10（一種中(zhong)鏈脂(zhi)肪酸鹽）聯合使(shi)用(yong)(yong)可顯著改善(shan)肽類(lei)(lei)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的滲透性(xing)(xing)。在臨床前模型中(zhong)，GLP-1類(lei)(lei)似物(wu)(wu)(wu)和前蛋白(bai)轉化(hua)酶枯草溶菌素9抑制劑的SNAC/C10/稀(xi)釋(shi)(shi)劑配方與(yu)SNAC/稀(xi)釋(shi)(shi)劑對照相比，AUC分別增加(jia)了22%和51%，與(yu)C10/稀(xi)釋(shi)(shi)劑對照相比，分別提高了34%和65%。SNAC通(tong)過pH依賴性(xing)(xing)溶解保護藥(yao)物(wu)(wu)(wu)免受胃酸降解，并短暫開放胃上皮緊密連接；而C10則通(tong)過乳化(hua)作用(yong)(yong)促進(jin)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)溶解，并激(ji)活腸細胞(bao)膜上的脂(zhi)質轉運途徑(jing)，協同增強藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的跨膜滲透。這(zhe)種聯合策略為(wei)其(qi)他大(da)分子藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的口服遞送提供了新(xin)思路。
6結語
在(zai)(zai)胃(wei)腸道中(zhong)，大(da)(da)分(fen)(fen)子(zi)藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)吸(xi)收面臨(lin)許多挑(tiao)戰(zhan)，包括酶解、pH變化、黏液屏障(zhang)和緊密的(de)(de)(de)(de)(de)上皮細胞連接等。為了克(ke)服這些障(zhang)礙，研究人員一直在(zai)(zai)探索各種(zhong)策略(lve)，其中(zhong)之一就是使(shi)用(yong)(yong)吸(xi)收或滲(shen)(shen)透(tou)增(zeng)強劑(ji)。SNAC提(ti)高(gao)肽(tai)類藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)口服生(sheng)(sheng)物(wu)利用(yong)(yong)度(du)成功(gong)案例表明，SNAC有(you)可能將(jiang)適用(yong)(yong)于臨(lin)床中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)其他多肽(tai)、蛋白質制劑(ji)，如(ru)諾和諾德的(de)(de)(de)(de)(de)口服胰高(gao)血(xue)糖素(su)、禮來的(de)(de)(de)(de)(de)口服Tirzepatide衍生(sheng)(sheng)品。雖然SNAC在(zai)(zai)體外(wai)滲(shen)(shen)透(tou)性(xing)模型中(zhong)顯示(shi)較優的(de)(de)(de)(de)(de)結(jie)(jie)果，但這些結(jie)(jie)果必(bi)須(xu)在(zai)(zai)臨(lin)床試(shi)驗中(zhong)得(de)到驗證才有(you)臨(lin)床醫學價(jia)值。另外(wai)，SNAC在(zai)(zai)目前應用(yong)(yong)中(zhong)也具(ju)備一定的(de)(de)(de)(de)(de)挑(tiao)戰(zhan)與限(xian)制，如(ru)SNAC的(de)(de)(de)(de)(de)吸(xi)收增(zeng)強作用(yong)(yong)會因食物(wu)攝入而大(da)(da)大(da)(da)降低、生(sheng)(sheng)物(wu)利用(yong)(yong)度(du)差（約1%）、必(bi)須(xu)選擇本身具(ju)有(you)滲(shen)(shen)透(tou)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)藥理活(huo)性(xing)肽(tai)、僅(jin)適用(yong)(yong)于含負(fu)電荷或疏水基(ji)團(tuan)的(de)(de)(de)(de)(de)藥物(wu)分(fen)(fen)子(zi)、對多肽(tai)分(fen)(fen)子(zi)的(de)(de)(de)(de)(de)促滲(shen)(shen)作用(yong)(yong)具(ju)有(you)一定的(de)(de)(de)(de)(de)特異(yi)性(xing)。未來可將(jiang)SNAC和類似分(fen)(fen)子(zi)與納米載(zai)體結(jie)(jie)合使(shi)用(yong)(yong)，也可探索聯(lian)用(yong)(yong)策略(lve)（如(ru)SNAC+C10）以協同增(zeng)效(xiao)，進一步提(ti)高(gao)大(da)(da)分(fen)(fen)子(zi)藥物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)口服生(sheng)(sheng)物(wu)利用(yong)(yong)度(du)。
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