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無(wu)菌(jun)工(gong)藝(yi)(yi)(yi)模擬試(shi)驗是工(gong)藝(yi)(yi)(yi)監測(ce)的重要組(zu)成部分，是確認(ren)無(wu)菌(jun)工(gong)藝(yi)(yi)(yi)控制(zhi)(zhi)有效(xiao)性的重要手段。近年來，在(zai)藥(yao)品GMP符合(he)性檢(jian)查中，發現部分藥(yao)品生產企(qi)業(ye)對無(wu)菌(jun)工(gong)藝(yi)(yi)(yi)模擬試(shi)驗的管理存在(zai)較為(wei)一些共性的問題(ti)，例如試(shi)驗設計不合(he)理、試(shi)驗記錄不規(gui)(gui)范等，可(ke)能導致無(wu)法正確評價無(wu)菌(jun)生產過程的可(ke)靠性。本期“錯題(ti)本”聚焦典型缺陷，通過分析、法規(gui)(gui)要求和整改建(jian)議，幫助企(qi)業(ye)提(ti)升無(wu)菌(jun)工(gong)藝(yi)(yi)(yi)控制(zhi)(zhi)水平(ping)。

錯題1：藥(yao)品生產企業對無菌工藝模擬試驗的設計不合(he)理。

問題舉例：

無菌(jun)工藝模擬(ni)試驗方案中未(wei)設置模擬(ni)某項干(gan)(gan)預(yu)(yu)操(cao)作(zuo)的(de)可接受次數上限且部分實際干(gan)(gan)預(yu)(yu)操(cao)作(zuo)未(wei)在試驗方案體現，如穿越灌裝線軌道的(de)動作(zuo)等(deng)；無菌(jun)工藝模擬(ni)試驗用(yong)培養基為TSB培養基，其培養基促生長能(neng)力試驗未(wei)考慮環境(jing)監測中發現的(de)典型微生物；方案所(suo)設計(ji)的(de)糾正性干(gan)(gan)預(yu)(yu)不(bu)合(he)理，包括模擬(ni)A級潔凈風(feng)機停機等(deng)。

分析：

上述錯題風險(xian)(xian)點(dian)在于污染風險(xian)(xian)未(wei)被真實評估，工(gong)(gong)藝(yi)代表性(xing)缺失，缺少部分模(mo)(mo)擬干(gan)預活動或模(mo)(mo)擬干(gan)預次數(shu)不足，無(wu)(wu)法建立科(ke)學的(de)干(gan)預管理標準。促生(sheng)長能(neng)力驗證不充分，某些微生(sheng)物(wu)可能(neng)在培(pei)養(yang)基中生(sheng)長受限，導致污染未(wei)被檢(jian)出。無(wu)(wu)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)模(mo)(mo)擬試驗不應當(dang)通過挑戰(zhan)不合理的(de)干(gan)預證明其合理性(xing)。無(wu)(wu)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)控(kong)制的(de)有效性(xing)取(qu)決于工(gong)(gong)藝(yi)設計、藥品質量體系和工(gong)(gong)藝(yi)控(kong)制的(de)執行情況、培(pei)訓、監測數(shu)據的(de)評估等，不能(neng)僅通過無(wu)(wu)菌(jun)(jun)工(gong)(gong)藝(yi)模(mo)(mo)擬試驗結果確認。

法規要求：

《藥(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)質量管理規范（2010年修訂）》無菌(jun)藥(yao)品(pin)附錄(lu)第四十(shi)七條規定(ding)：應當盡(jin)可(ke)(ke)能(neng)模(mo)擬常規的無菌(jun)生(sheng)產(chan)工藝(yi)，包括所有對無菌(jun)結(jie)果有影響的關(guan)鍵操作(zuo)，及(ji)生(sheng)產(chan)中(zhong)可(ke)(ke)能(neng)出現(xian)的各種干(gan)預和最(zui)差(cha)條件(jian)。

國家(jia)藥(yao)品監督管(guan)理局發(fa)布的《無菌(jun)工藝模擬(ni)試(shi)驗指南(nan)（無菌(jun)制劑）》6.3.5.2規定：除標準菌(jun)株之(zhi)外，還可(ke)考慮加(jia)入環(huan)境監測和無菌(jun)檢查中發(fa)現的典(dian)型微生物。促生長試(shi)驗接種量應(ying)小于100CFU，按照中國藥(yao)典(dian)要(yao)求培(pei)養(yang)，以證明培(pei)養(yang)基能(neng)夠支持微生物的生長。

《無(wu)菌(jun)工(gong)藝(yi)模(mo)擬(ni)試(shi)驗指(zhi)(zhi)南(nan)（無(wu)菌(jun)制劑）》6.7規(gui)定：最差條件并不是(shi)指(zhi)(zhi)人為創造(zao)的超出允許范圍的生(sheng)產(chan)狀況和環境。為了確認無(wu)菌(jun)工(gong)藝(yi)風險控制的有效性，應通過風險評(ping)估并結合無(wu)菌(jun)生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)、設(she)備裝備水平、人員(yuan)數量和干預等因素(su)來設(she)計模(mo)擬(ni)試(shi)驗最差條件。

《無菌(jun)工藝模擬(ni)試(shi)驗指(zhi)南（無菌(jun)制(zhi)劑）》6.8.2規定：模擬(ni)試(shi)驗中(zhong)干預設計應(ying)(ying)與實際的生(sheng)產(chan)活動(dong)保(bao)持一(yi)致，模擬(ni)試(shi)驗不應(ying)(ying)挑(tiao)戰不合(he)理的干預，以(yi)證(zheng)明其合(he)理性。

《無菌工藝模(mo)擬試(shi)(shi)驗(yan)指(zhi)南（無菌制劑）》6.8.3.3規定(ding)：模(mo)擬試(shi)(shi)驗(yan)應設計并實(shi)施足夠(gou)數量(liang)的糾正(zheng)性干預(yu)。干預(yu)頻次的設計應考(kao)慮實(shi)際(ji)生(sheng)產情況，按比例(li)覆(fu)蓋模(mo)擬試(shi)(shi)驗(yan)的全過(guo)程。

《無(wu)菌工藝模擬試驗指南（無(wu)菌制劑(ji)）》10.2規定(ding)：以(yi)現(xian)行藥品GMP法(fa)規要求為準則，評(ping)價無(wu)菌生(sheng)產過程的法(fa)規符合性(xing)，低于規范要求的無(wu)菌工藝過程，不(bu)能通過模擬試驗來證實其無(wu)菌控制的合理(li)性(xing)。

建議：

（1）設計(ji)無(wu)菌工藝(yi)模(mo)擬試驗方案(an)(an)時，模(mo)擬試驗方案(an)(an)設計(ji)應結合(he)無(wu)菌生(sheng)產工藝(yi)，盡量與實(shi)際無(wu)菌操作過程保(bao)持一致，以求試驗結果真實(shi)反映生(sheng)產過程的無(wu)菌保(bao)障水平。

（2）模擬試驗方案(an)設計時，無菌工(gong)藝模擬應當盡可(ke)能(neng)模擬常規的無菌生產工(gong)藝，包括(kuo)所有對(dui)無菌結(jie)果有影(ying)響(xiang)的關鍵操作，以及生產中可(ke)能(neng)出(chu)現的各種干(gan)預和(he)最(zui)差條(tiao)件(jian)。

（3）根據所選(xuan)擇的培養基，按(an)照中(zhong)國藥典(dian)要(yao)求進行(xing)促生長能(neng)力試驗。除標準菌株(zhu)之外(wai)，還可考慮加(jia)入環境監測和無菌檢查中(zhong)發(fa)現的典(dian)型微生物。

（4）通過(guo)風(feng)險評估并結合無菌生產工藝、設備裝備水平、人員數量和干(gan)預等(deng)因(yin)素來設計模擬試驗最差(cha)條件。

錯題2：無菌工藝模(mo)擬試驗的記錄內容不完整(zheng)，對結果分(fen)析評估不到位(wei)。

問題舉例：

無菌工(gong)藝模擬(ni)試驗(yan)中的損(sun)失(shi)數量明顯高(gao)于正常生產的損(sun)失(shi)數量，企業未(wei)對此(ci)情況進行說(shuo)明或調查；模擬(ni)試驗(yan)記錄(lu)中僅(jin)記錄(lu)了總(zong)的培(pei)養(yang)支數，未(wei)記錄(lu)剔廢未(wei)培(pei)養(yang)的支數以及未(wei)培(pei)養(yang)的原因(yin)等。

分析：

上述錯題風(feng)險(xian)點在(zai)(zai)于調查缺(que)失(shi)導致未(wei)能(neng)(neng)及(ji)時(shi)發現可能(neng)(neng)存在(zai)(zai)的人員操作(zuo)失(shi)誤、設備或工(gong)藝缺(que)陷等，暴露企業質量體系對偏差的響應機制缺(que)失(shi)。若是(shi)日常生產(chan)中按規定不(bu)需要剔(ti)除的產(chan)品，模擬(ni)試驗(yan)時(shi)是(shi)應保留、培(pei)養并納入評(ping)估的，如果將其剔(ti)除而(er)不(bu)進(jin)行(xing)培(pei)養，則會(hui)導致無菌(jun)工(gong)藝模擬(ni)試驗(yan)結果不(bu)可信。同樣(yang)，模擬(ni)試驗(yan)記錄如不(bu)完整，可能(neng)(neng)會(hui)掩蓋(gai)潛在(zai)(zai)的污染(ran)風(feng)險(xian)，影響對無菌(jun)保障水(shui)平(ping)的評(ping)估。

法規要求：

《藥品(pin)生產(chan)質(zhi)量管理規(gui)范（2010年修(xiu)訂）》第二百五十條(tiao)規(gui)定(ding)：任(ren)何偏離生產(chan)工藝、物料(liao)平衡限度、質(zhi)量標準、檢驗方法(fa)、操作規(gui)程(cheng)等的情(qing)況均應(ying)當有記錄。

《無菌(jun)工藝(yi)模(mo)擬(ni)(ni)(ni)試(shi)驗(yan)指南（無菌(jun)制(zhi)劑）》6.8.5規(gui)定：實際工藝(yi)中如明確(que)規(gui)定受干預影響的(de)(de)產(chan)(chan)品(pin)(pin)（容器）應從(cong)生(sheng)產(chan)(chan)線上剔除，在(zai)模(mo)擬(ni)(ni)(ni)試(shi)驗(yan)時也可剔除。模(mo)擬(ni)(ni)(ni)試(shi)驗(yan)時產(chan)(chan)生(sheng)的(de)(de)這類(lei)產(chan)(chan)品(pin)(pin)（容器）可不(bu)(bu)培(pei)養(yang)(yang)，但不(bu)(bu)培(pei)養(yang)(yang)的(de)(de)容器應予以(yi)記錄(lu)并評估其合理性。如在(zai)干預發生(sheng)前已經密(mi)封，在(zai)日常生(sheng)產(chan)(chan)中按規(gui)定不(bu)(bu)需(xu)要剔除的(de)(de)產(chan)(chan)品(pin)(pin)，模(mo)擬(ni)(ni)(ni)試(shi)驗(yan)時也應保留、培(pei)養(yang)(yang)并納入(ru)評估。

《無菌工藝模(mo)擬(ni)試(shi)驗(yan)指南（無菌制(zhi)劑）》6.10.1規定：模(mo)擬(ni)試(shi)驗(yan)中密封(feng)缺(que)(que)(que)陷產(chan)品的(de)剔除(chu)(chu)工藝應(ying)采(cai)用日常生(sheng)產(chan)的(de)剔除(chu)(chu)工藝。除(chu)(chu)密封(feng)缺(que)(que)(que)陷的(de)產(chan)品外(wai)，其他外(wai)觀缺(que)(que)(que)陷、灌裝(zhuang)量異(yi)常的(de)模(mo)擬(ni)產(chan)品也應(ying)進(jin)行培養。

建議：

（1）模擬(ni)試(shi)驗的剔除標準應與(yu)日常(chang)生產(chan)的完(wan)全一致。當模擬(ni)試(shi)驗剔除量(liang)異常(chang)時，應啟動偏差調查，分(fen)析是否因(yin)操作失誤、設(she)備故障或(huo)干預不當導致剔除量(liang)異常(chang)。

（2）應記錄(lu)剔(ti)(ti)(ti)除品的(de)(de)(de)數(shu)(shu)量、位(wei)置(zhi)、時間、具體(ti)原因(yin)(yin)（如(ru)密(mi)封(feng)缺陷(xian)），并評估日(ri)常(chang)生產(chan)與模擬(ni)試(shi)驗(yan)的(de)(de)(de)剔(ti)(ti)(ti)除標(biao)準(zhun)是否存在(zai)差異。對(dui)(dui)于未(wei)培(pei)養(yang)的(de)(de)(de)剔(ti)(ti)(ti)除品，應明確記錄(lu)其支數(shu)(shu)、位(wei)置(zhi)、剔(ti)(ti)(ti)除原因(yin)(yin)（如(ru)干(gan)預導致污染風險），并評估對(dui)(dui)其不(bu)進行(xing)培(pei)養(yang)的(de)(de)(de)合理性。如(ru)在(zai)干(gan)預發生前已經密(mi)封(feng)，在(zai)日(ri)常(chang)生產(chan)中按規定不(bu)需要(yao)剔(ti)(ti)(ti)除的(de)(de)(de)產(chan)品，模擬(ni)試(shi)驗(yan)時也應保留(liu)、培(pei)養(yang)并納入評估。

（3）應記(ji)錄已灌裝、已培(pei)養、未培(pei)養樣品的數(shu)量，實現物料平衡和可追溯性。

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