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 摘要：

目的(de)(de)(de)：針對(dui)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)(pian)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企(qi)業現(xian)場檢(jian)查中(zhong)(zhong)發現(xian)的(de)(de)(de)問題提(ti)(ti)出改進(jin)建議，防(fang)范生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)及質量管(guan)理(li)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)潛在風險，提(ti)(ti)高藥(yao)(yao)品質量。方(fang)(fang)法：通(tong)過梳理(li)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)(pian)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企(qi)業在實(shi)施(shi)藥(yao)(yao)品GMP過程中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)現(xian)狀(zhuang)，從(cong)機構與人員、廠(chang)房與設施(shi)、設備(bei)、物料與產(chan)(chan)品、確(que)(que)認與驗證(zheng)、文件(jian)管(guan)理(li)、生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)管(guan)理(li)、質量控制(zhi)與質量保(bao)證(zheng)、自(zi)檢(jian)這九個方(fang)(fang)面(mian)進(jin)行深入剖析。結果：明確(que)(que)了(le)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)(pian)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企(qi)業現(xian)場檢(jian)查中(zhong)(zhong)存在的(de)(de)(de)共性問題，并(bing)提(ti)(ti)出了(le)針對(dui)性的(de)(de)(de)改進(jin)建議。結論：中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)(pian)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企(qi)業應(ying)高度重視(shi)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)管(guan)理(li)和質量管(guan)理(li)體(ti)系中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)共性問題，采取切實(shi)措施(shi)保(bao)障藥(yao)(yao)品質量安全(quan)。

0 引言

中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)(yin)片(pian)是中(zhong)(zhong)醫藥(yao)學體系中(zhong)(zhong)的(de)特色組成(cheng)部(bu)分(fen)，也是中(zhong)(zhong)醫防病(bing)養生(sheng)(sheng)、治病(bing)救人的(de)關(guan)鍵工具。作為(wei)(wei)中(zhong)(zhong)藥(yao)三大支柱產(chan)業（中(zhong)(zhong)藥(yao)材、中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)(yin)片(pian)、中(zhong)(zhong)成(cheng)藥(yao)）之一，中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)(yin)片(pian)處(chu)于承(cheng)上啟(qi)下的(de)核心環節，被(bei)譽為(wei)(wei)“核心地位(wei)”。它既可直接(jie)(jie)根據處(chu)方調配入藥(yao)，也可作為(wei)(wei)中(zhong)(zhong)成(cheng)藥(yao)制劑生(sheng)(sheng)產(chan)的(de)原料。其質量(liang)的(de)優劣直接(jie)(jie)影響中(zhong)(zhong)藥(yao)處(chu)方及(ji)其制劑的(de)臨床(chuang)效果和安全性，是決(jue)定中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)(yin)片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)企業生(sheng)(sheng)存(cun)與發(fa)展的(de)關(guan)鍵因素之一[1-2]。

目前，我國(guo)已(yi)頒布了(le)《中(zhong)(zhong)華人民(min)(min)共(gong)和(he)國(guo)中(zhong)(zhong)醫藥(yao)(yao)法(fa)》《中(zhong)(zhong)華人民(min)(min)共(gong)和(he)國(guo)藥(yao)(yao)品(pin)管理(li)(li)(li)(li)法(fa)》《中(zhong)(zhong)華人民(min)(min)共(gong)和(he)國(guo)藥(yao)(yao)品(pin)管理(li)(li)(li)(li)法(fa)實(shi)施條例》《藥(yao)(yao)品(pin)生(sheng)產監(jian)督管理(li)(li)(li)(li)辦法(fa)》《藥(yao)(yao)品(pin)生(sheng)產質量管理(li)(li)(li)(li)規(gui)范（2010年修訂）》（以(yi)(yi)下簡稱“藥(yao)(yao)品(pin)GMP”）以(yi)(yi)及《中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)標(biao)準管理(li)(li)(li)(li)專門(men)規(gui)定》等一系列(lie)法(fa)律(lv)法(fa)規(gui)[3]，對中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)的(de)生(sheng)產與質量實(shi)施全面監(jian)管。隨(sui)著藥(yao)(yao)品(pin)GMP及附錄(lu)的(de)深入實(shi)施，以(yi)(yi)及監(jian)管體(ti)系的(de)完(wan)善(shan)，中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)的(de)安全保障能力顯著提(ti)(ti)升[4-5]。然而，作者在參與中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)企(qi)業(ye)GMP檢(jian)查時發現，因為(wei)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)的(de)特殊性(xing)與復雜性(xing)，加之企(qi)業(ye)在生(sheng)產管理(li)(li)(li)(li)和(he)質量控制(zhi)方面能力不足，導(dao)致執行GMP過程中(zhong)(zhong)出現諸多問題。本文針對這些共(gong)性(xing)問題進行分析(xi)，并提(ti)(ti)出解決(jue)對策，為(wei)相關企(qi)業(ye)提(ti)(ti)供參考。

1 現場檢查存(cun)在的問題與分析

1.1 機構與人員

中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)(yin)片(pian)生(sheng)產(chan)是(shi)一項(xiang)需(xu)要工(gong)作人(ren)(ren)員的(de)(de)(de)經(jing)驗(yan)極其(qi)豐(feng)富的(de)(de)(de)行(xing)業，尤其(qi)是(shi)在(zai)(zai)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)(yin)片(pian)的(de)(de)(de)鑒(jian)別(bie)(bie)與炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制方面。在(zai)(zai)鑒(jian)別(bie)(bie)環節，需(xu)要明確(que)(que)植物(wu)的(de)(de)(de)基原，熟悉(xi)其(qi)形態(tai)特征，并掌握顯微鑒(jian)別(bie)(bie)和薄層鑒(jian)別(bie)(bie)的(de)(de)(de)技(ji)術(shu)要點；而在(zai)(zai)炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制過程中(zhong)(zhong)，則(ze)需(xu)根(gen)據藥(yao)(yao)材的(de)(de)(de)性質(zhi)確(que)(que)定適(shi)宜的(de)(de)(de)炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制溫度。此外，不同的(de)(de)(de)季節、天(tian)氣以及火候(hou)等因素(su)均會對炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制過程及藥(yao)(yao)品(pin)質(zhi)量(liang)(liang)(liang)產(chan)生(sheng)重要影響。在(zai)(zai)實際生(sheng)產(chan)中(zhong)(zhong)，炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制人(ren)(ren)員對炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)炙(zhi)工(gong)藝的(de)(de)(de)把握至(zhi)關(guan)重要。根(gen)據《中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)(yin)片(pian)附錄》的(de)(de)(de)要求(qiu)，中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)(yin)片(pian)生(sheng)產(chan)企業的(de)(de)(de)關(guan)鍵人(ren)(ren)員（包(bao)括生(sheng)產(chan)管(guan)理(li)(li)負責(ze)人(ren)(ren)、質(zhi)量(liang)(liang)(liang)管(guan)理(li)(li)負責(ze)人(ren)(ren)和質(zhi)量(liang)(liang)(liang)授權(quan)人(ren)(ren)）應(ying)具(ju)備規定的(de)(de)(de)學(xue)歷或職稱，并擁有中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)(yin)片(pian)生(sheng)產(chan)與質(zhi)量(liang)(liang)(liang)管(guan)理(li)(li)的(de)(de)(de)相關(guan)工(gong)作經(jing)驗(yan)；質(zhi)量(liang)(liang)(liang)保證和質(zhi)量(liang)(liang)(liang)控制人(ren)(ren)員須(xu)具(ju)備鑒(jian)別(bie)(bie)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)材和中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)(yin)片(pian)真偽優劣(lie)的(de)(de)(de)能力；中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)材炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制人(ren)(ren)員則(ze)應(ying)掌握中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)炮(pao)(pao)(pao)(pao)(pao)制專業知識，并具(ju)備相應(ying)的(de)(de)(de)實際操作技(ji)能。

在(zai)實(shi)(shi)(shi)際(ji)檢查中發現，企(qi)(qi)業在(zai)人員(yuan)招聘時存在(zai)重學歷(li)(li)而忽視管理(li)能(neng)力(li)(li)和(he)實(shi)(shi)(shi)際(ji)操作(zuo)經(jing)(jing)驗(yan)的問(wen)題，這(zhe)導致藥(yao)品GMP在(zai)中藥(yao)飲片生(sheng)產與(yu)質量(liang)管理(li)中的作(zuo)用未能(neng)充分發揮(hui)。建議企(qi)(qi)業在(zai)用人時不(bu)應(ying)僅(jin)關(guan)(guan)注學歷(li)(li)，而應(ying)綜合考(kao)量(liang)人員(yuan)的管理(li)能(neng)力(li)(li)、實(shi)(shi)(shi)踐經(jing)(jing)驗(yan)及實(shi)(shi)(shi)際(ji)操作(zuo)技能(neng)。同時，企(qi)(qi)業應(ying)根(gen)據自身(shen)實(shi)(shi)(shi)施藥(yao)品GMP的實(shi)(shi)(shi)際(ji)情況，針對(dui)中藥(yao)專業知(zhi)識、崗(gang)位(wei)技能(neng)以及藥(yao)品GMP附錄（如中藥(yao)飲片、取樣(yang)、計算(suan)機化系統、確認及驗(yan)證(zheng)等內容）持(chi)續開展專項(xiang)培訓，并對(dui)培訓效果進行(xing)嚴格(ge)考(kao)核與(yu)評估，以確保相關(guan)(guan)人員(yuan)能(neng)夠正確掌握(wo)實(shi)(shi)(shi)際(ji)操作(zuo)技能(neng)，熟練勝任崗(gang)位(wei)工作(zuo)并履行(xing)相應(ying)職責。

1.2 廠房與設施

良好且合理(li)的(de)(de)廠房與(yu)設(she)施(shi)是企業生(sheng)產合格(ge)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)的(de)(de)重要先決(jue)條件。企業需建(jian)立(li)與(yu)飲片生(sheng)產相適(shi)應的(de)(de)生(sheng)產、儲存(cun)(cun)及質量控(kong)制區(qu)域，避免污染、混淆和人為差錯(cuo)的(de)(de)發生(sheng)，將外界污染和影響降至最低，為藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)生(sheng)產提供(gong)優(you)良環境。在(zai)(zai)(zai)實(shi)際檢查中發現，部(bu)分(fen)企業存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)以下問題：廠房老舊且未(wei)及時維護；部(bu)分(fen)生(sheng)產車間(jian)內的(de)(de)功(gong)能間(jian)未(wei)按(an)照生(sheng)產工序流程設(she)計(ji)，物流走向不(bu)合理(li)，導致凈藥(yao)(yao)(yao)材(cai)或飲片在(zai)(zai)(zai)生(sheng)產后可能往返于存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)污染風險的(de)(de)區(qu)域；車間(jian)地面(mian)因(yin)維護不(bu)當(dang)出現破(po)損；捕塵、排濕、排煙等設(she)施(shi)不(bu)完善(shan)或設(she)計(ji)不(bu)合理(li)，使用效果不(bu)佳(jia)；毒性中藥(yao)(yao)(yao)材(cai)加工區(qu)與(yu)普通飲片生(sheng)產區(qu)未(wei)嚴(yan)格(ge)分(fen)開，存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)交(jiao)叉污染的(de)(de)風險。針(zhen)對這(zhe)些問題，建(jian)議企業定期(qi)開展自檢，排查潛在(zai)(zai)(zai)隱患(huan)，并制定相應的(de)(de)預(yu)防措施(shi)，有效防止產品(pin)(pin)的(de)(de)污染及交(jiao)叉污染。

1.3 設備

設(she)備是藥(yao)(yao)品生產(chan)的(de)(de)基礎，企(qi)業應定期對(dui)設(she)備進(jin)行(xing)(xing)維護與保(bao)養，在飲(yin)片生產(chan)過程(cheng)中嚴格按照操作規程(cheng)使(shi)(shi)用(yong)(yong)設(she)備，并在生產(chan)結束后(hou)及(ji)時對(dui)設(she)備進(jin)行(xing)(xing)清(qing)潔(jie)。企(qi)業需(xu)高度重視生產(chan)設(she)備的(de)(de)維護與管理工作，確保(bao)設(she)備的(de)(de)使(shi)(shi)用(yong)(yong)功能(neng)和使(shi)(shi)用(yong)(yong)壽命。在實際(ji)檢(jian)(jian)查中發(fa)現以(yi)下問題(ti)：生產(chan)與檢(jian)(jian)驗(yan)所用(yong)(yong)設(she)備的(de)(de)操作規程(cheng)未(wei)根據實際(ji)設(she)備操作步驟制定；設(she)備未(wei)按期進(jin)行(xing)(xing)清(qing)潔(jie)、維護和保(bao)養；未(wei)建立中藥(yao)(yao)飲(yin)片生產(chan)和檢(jian)(jian)驗(yan)設(she)備的(de)(de)使(shi)(shi)用(yong)(yong)日(ri)志(zhi)(zhi)，或日(ri)志(zhi)(zhi)記錄不(bu)完整；清(qing)潔(jie)規程(cheng)中未(wei)明確規定較難清(qing)潔(jie)的(de)(de)部位及(ji)目(mu)測不(bu)易觀察的(de)(de)部位，清(qing)潔(jie)效(xiao)果(guo)的(de)(de)判定缺乏(fa)科(ke)學(xue)性，僅依賴目(mu)測觀察；生產(chan)設(she)備清(qing)場不(bu)徹底，存(cun)在藥(yao)(yao)渣殘留(liu)；生產(chan)過程(cheng)中使(shi)(shi)用(yong)(yong)未(wei)經(jing)校準或檢(jian)(jian)定的(de)(de)設(she)備，或對(dui)顯示關鍵生產(chan)參數（如溫度）的(de)(de)儀表未(wei)進(jin)行(xing)(xing)校準，直接影響產(chan)品質量；生產(chan)用(yong)(yong)水未(wei)按要求進(jin)行(xing)(xing)全(quan)項檢(jian)(jian)驗(yan)等問題(ti)。

針對上(shang)述(shu)問題，建(jian)(jian)議企業(ye)提(ti)高質量風險意識，強(qiang)化對共線生(sheng)(sheng)產設(she)(she)備的管理(li)；確認設(she)(she)備參(can)(can)數范圍是否涵蓋日常(chang)使用(yong)參(can)(can)數范圍，并根據實際生(sheng)(sheng)產工藝參(can)(can)數及(ji)設(she)(she)備參(can)(can)數范圍制定(ding)科學合理(li)的操作規程；建(jian)(jian)立健全設(she)(she)備使用(yong)、清潔(jie)、維護、維修等相(xiang)關(guan)(guan)操作日志(zhi)，確保(bao)(bao)記(ji)錄具有(you)可(ke)追溯性；制定(ding)校(xiao)準計劃，按計劃對生(sheng)(sheng)產設(she)(she)備和檢(jian)驗儀器進(jin)行(xing)校(xiao)準與檢(jian)查，并妥善保(bao)(bao)存相(xiang)關(guan)(guan)證(zheng)書和記(ji)錄；依據現行(xing)版《生(sheng)(sheng)活飲用(yong)水(shui)衛生(sheng)(sheng)標準》的要求，對生(sheng)(sheng)產用(yong)水(shui)水(shui)質進(jin)行(xing)定(ding)期監(jian)測，同時保(bao)(bao)存相(xiang)應的檢(jian)驗報告及(ji)相(xiang)關(guan)(guan)記(ji)錄。

1.4 物料與產品

物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)真假優劣是(shi)保證產(chan)(chan)品(pin)(pin)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)先(xian)決條件(jian)和基礎。炮制的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法、溫(wen)度、時間(jian)直(zhi)(zhi)接(jie)影響飲片的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化學(xue)成(cheng)分，進而影響其藥(yao)(yao)(yao)理(li)(li)(li)(li)(li)藥(yao)(yao)(yao)效。藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)全過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)貫(guan)穿于從物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)供應(ying)(ying)商的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)選擇，到(dao)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)購(gou)入(ru)、貯(zhu)存、發(fa)放(fang)(fang)與(yu)(yu)使用（生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)），直(zhi)(zhi)至(zhi)最(zui)終用戶。在(zai)藥(yao)(yao)(yao)品(pin)(pin)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)全生(sheng)(sheng)命周(zhou)期(qi)中(zhong)(zhong)，企(qi)業(ye)應(ying)(ying)對(dui)原藥(yao)(yao)(yao)材、輔料(liao)(liao)、包(bao)裝(zhuang)(zhuang)材料(liao)(liao)以及(ji)產(chan)(chan)品(pin)(pin)（包(bao)括中(zhong)(zhong)間(jian)產(chan)(chan)品(pin)(pin)、待包(bao)裝(zhuang)(zhuang)產(chan)(chan)品(pin)(pin)和成(cheng)品(pin)(pin)）進行嚴格(ge)控(kong)制與(yu)(yu)管(guan)理(li)(li)(li)(li)(li)，確保不(bu)(bu)會對(dui)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)飲片的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)任何不(bu)(bu)良影響。在(zai)檢查過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)，發(fa)現企(qi)業(ye)常(chang)存在(zai)以下問(wen)題：未(wei)根據實際生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)情況制定(ding)(ding)(ding)合理(li)(li)(li)(li)(li)、規(gui)(gui)(gui)范(fan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)及(ji)產(chan)(chan)品(pin)(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)接(jie)收、貯(zhu)存、發(fa)放(fang)(fang)、使用與(yu)(yu)發(fa)運操作(zuo)規(gui)(gui)(gui)程(cheng)(cheng)(cheng)；物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)及(ji)產(chan)(chan)品(pin)(pin)管(guan)理(li)(li)(li)(li)(li)不(bu)(bu)規(gui)(gui)(gui)范(fan)，如未(wei)設置物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)貨(huo)位(wei)(wei)卡或貨(huo)位(wei)(wei)卡內容不(bu)(bu)完整，未(wei)按規(gui)(gui)(gui)定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)度條件(jian)儲(chu)存物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)或成(cheng)品(pin)(pin)，未(wei)定(ding)(ding)(ding)期(qi)對(dui)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)進行養護，未(wei)遵(zun)循近效期(qi)先(xian)出的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)原則發(fa)放(fang)(fang)和發(fa)運物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)及(ji)成(cheng)品(pin)(pin)，未(wei)對(dui)無明確效期(qi)管(guan)理(li)(li)(li)(li)(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)原輔料(liao)(liao)制定(ding)(ding)(ding)復驗期(qi)，物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)到(dao)期(qi)后未(wei)經復驗即直(zhi)(zhi)接(jie)投產(chan)(chan)，毒性(xing)藥(yao)(yao)(yao)材及(ji)印刷包(bao)裝(zhuang)(zhuang)材料(liao)(liao)管(guan)理(li)(li)(li)(li)(li)不(bu)(bu)到(dao)位(wei)(wei)等(deng)。針對(dui)這些問(wen)題，建議企(qi)業(ye)制定(ding)(ding)(ding)規(gui)(gui)(gui)范(fan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)標識制度和詳細的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)管(guan)理(li)(li)(li)(li)(li)規(gui)(gui)(gui)程(cheng)(cheng)(cheng)，并嚴格(ge)按照(zhao)要求對(dui)接(jie)收、驗收、存儲(chu)、發(fa)放(fang)(fang)和使用環節進行管(guan)理(li)(li)(li)(li)(li)；對(dui)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)材的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)及(ji)炮制過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)應(ying)(ying)依(yi)據質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)標準和工藝規(gui)(gui)(gui)程(cheng)(cheng)(cheng)進行嚴格(ge)控(kong)制；在(zai)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)、貯(zhu)存和運輸(shu)過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)，采取有效的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)控(kong)制措施，防止污染和變質(zhi)(zhi)(zhi)，確保產(chan)(chan)品(pin)(pin)質(zhi)(zhi)(zhi)量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)靠性(xing)。

1.5 確認與驗證

確(que)認與驗證是(shi)(shi)藥品(pin)生產質(zhi)量管理過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)中的(de)(de)(de)兩大核心環(huan)節，它們在確(que)保藥品(pin)生產過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)質(zhi)量和安全性方面發揮著(zhu)至關重要的(de)(de)(de)作用。確(que)認主(zhu)要是(shi)(shi)指通過(guo)一系列活動(dong)確(que)認某個操作或過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)是(shi)(shi)否(fou)符合預期要求(qiu)，而驗證則是(shi)(shi)通過(guo)試驗和數據分(fen)析驗證某個操作或過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)是(shi)(shi)否(fou)能夠達到預期目標。

在工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)方面，現場檢查發現企(qi)(qi)業未制定(ding)(ding)詳細的(de)(de)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)計(ji)劃；炮炙未按品種進行(xing)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)；未依據工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)結果(guo)修訂關鍵(jian)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)參數（如(ru)炒(chao)制溫度）；未規定(ding)(ding)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)再(zai)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)周期或過期后未進行(xing)再(zai)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)。建議(yi)企(qi)(qi)業根據實際(ji)情況，制定(ding)(ding)詳細的(de)(de)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)計(ji)劃，按計(ji)劃開展(zhan)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)，同(tong)時根據驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)結果(guo)制定(ding)(ding)出相應產(chan)(chan)品的(de)(de)工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)參數、操作規程及再(zai)驗(yan)(yan)(yan)證(zheng)(zheng)周期等，保(bao)證(zheng)(zheng)產(chan)(chan)品工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)的(de)(de)合(he)理(li)性(xing)、科學性(xing)、先(xian)進性(xing)和(he)可(ke)行(xing)性(xing)，避免日常生產(chan)(chan)設備老化、變更或擴大生產(chan)(chan)過程中工(gong)(gong)(gong)藝(yi)(yi)參數的(de)(de)不穩定(ding)(ding)，確保(bao)持(chi)續穩定(ding)(ding)地生產(chan)(chan)出符合(he)預定(ding)(ding)用(yong)途的(de)(de)藥品。

在設備(bei)驗(yan)(yan)(yan)證方面，存在廠(chang)房(fang)設施(shi)設備(bei)未(wei)保持確認與驗(yan)(yan)(yan)證狀態或未(wei)在有效期(qi)內，不能保證廠(chang)房(fang)設施(shi)設備(bei)可(ke)以(yi)滿足藥(yao)品生(sheng)產的(de)要求(qiu)。建議企業在進行設備(bei)的(de)確認與驗(yan)(yan)(yan)證時，做好驗(yan)(yan)(yan)證現場(chang)測試、實驗(yan)(yan)(yan)室分析等全過(guo)程所產生(sheng)的(de)原始(shi)記錄，同(tong)時制(zhi)定(ding)年度驗(yan)(yan)(yan)證總計劃并按期(qi)開展驗(yan)(yan)(yan)證，保證廠(chang)房(fang)設施(shi)設備(bei)運行的(de)穩(wen)定(ding)可(ke)靠(kao)。

在清(qing)潔驗證(zheng)(zheng)方面，常見清(qing)潔驗證(zheng)(zheng)中未對(dui)設(she)備(bei)最難清(qing)潔部位進行(xing)描述和(he)取(qu)樣，可能造成驗證(zheng)(zheng)不(bu)(bu)全面，形成清(qing)潔死(si)角，清(qing)潔不(bu)(bu)徹底，產生污染(ran)和(he)交叉污染(ran)風險(xian)。建議企業按照(zhao)設(she)備(bei)針(zhen)對(dui)性地制定清(qing)潔驗證(zheng)(zheng)方案，全面考慮清(qing)潔方法及有效期，并按照(zhao)經(jing)驗證(zheng)(zheng)批準的方法嚴格(ge)對(dui)廠房、設(she)施、設(she)備(bei)等進行(xing)清(qing)潔。

1.6 文件管理

完整(zheng)規范的文件體系是實施藥(yao)品GMP的有(you)效保(bao)證(zheng)(zheng)。企業(ye)必須建(jian)立內容正確的質量(liang)(liang)標準(zhun)、生(sheng)產(chan)處(chu)方和工藝規程(cheng)、標準(zhun)操作(zuo)規程(cheng)以及各種記(ji)錄，為(wei)藥(yao)品生(sheng)產(chan)、質量(liang)(liang)管(guan)理提供唯一書(shu)面(mian)標準(zhun)，避免語(yu)言上的差錯與(yu)誤(wu)解而造成事故，使管(guan)理和操作(zuo)標準(zhun)化(hua)、程(cheng)序(xu)化(hua)，以保(bao)證(zheng)(zheng)每批(pi)藥(yao)品的生(sheng)產(chan)和質量(liang)(liang)活動均有(you)文字記(ji)錄可查(cha)，便(bian)于(yu)追(zhui)溯，為(wei)改(gai)進工作(zuo)提供依據。

現場檢查常(chang)見企業(ye)未根據法律(lv)法規的(de)變化修訂文(wen)(wen)(wen)件(jian)；文(wen)(wen)(wen)件(jian)起草(cao)時(shi)未參照相關工(gong)藝要求制定(ding)文(wen)(wen)(wen)件(jian)內容(rong)；文(wen)(wen)(wen)件(jian)內容(rong)與(yu)企業(ye)實(shi)際不(bu)(bu)符，可(ke)操(cao)作(zuo)性不(bu)(bu)強；文(wen)(wen)(wen)件(jian)未按規定(ding)時(shi)限保(bao)存(cun)；原(yuan)版(ban)空(kong)白批(pi)記(ji)錄(lu)的(de)復制和發放不(bu)(bu)受控(kong)；設計(ji)(ji)的(de)批(pi)記(ji)錄(lu)內容(rong)不(bu)(bu)全(quan)，如不(bu)(bu)能記(ji)錄(lu)炒制溫(wen)度、生產(chan)(chan)時(shi)長(chang)不(bu)(bu)能具體到時(shi)間(jian)等；記(ji)錄(lu)進行了修改(gai)，未注明修改(gai)原(yuan)因、修改(gai)人、修改(gai)時(shi)間(jian)等信息；生產(chan)(chan)用工(gong)器具、潔具未建(jian)立使(shi)用記(ji)錄(lu)。建(jian)議企業(ye)制定(ding)詳細、規范的(de)文(wen)(wen)(wen)件(jian)管理規程，按計(ji)(ji)劃修訂文(wen)(wen)(wen)件(jian)，生產(chan)(chan)檢驗(yan)過(guo)程及時(shi)準(zhun)確記(ji)錄(lu)，保(bao)證質量控(kong)制可(ke)追(zhui)溯(su)，若市售(shou)產(chan)(chan)品(pin)出(chu)現不(bu)(bu)合格情況，可(ke)追(zhui)溯(su)該批(pi)產(chan)(chan)品(pin)的(de)生產(chan)(chan)檢驗(yan)活動(dong)的(de)全(quan)過(guo)程批(pi)記(ji)錄(lu)。

1.7 生產管理

生(sheng)(sheng)產(chan)管(guan)理是藥品GMP的重要組(zu)成部分，藥品生(sheng)(sheng)產(chan)必(bi)須(xu)嚴(yan)格按照藥品批(pi)準的工藝進行生(sheng)(sheng)產(chan)，并應(ying)最(zui)大(da)限度地減少生(sheng)(sheng)產(chan)過程中污染、交叉污染、混淆和差錯。

在現(xian)場檢查中發現(xian)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)中未嚴格執行(xing)驗證過(guo)的(de)關鍵(jian)工藝(yi)(yi)(yi)(yi)參數，批(pi)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)記(ji)錄(lu)未對(dui)關鍵(jian)工藝(yi)(yi)(yi)(yi)參數如實(shi)記(ji)錄(lu)，生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)中未及時記(ji)錄(lu)或(huo)部分內容缺失未記(ji)錄(lu)，工藝(yi)(yi)(yi)(yi)規程(cheng)(cheng)(cheng)未結(jie)合批(pi)準工藝(yi)(yi)(yi)(yi)或(huo)質量標準制(zhi)定(ding)(ding)，生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)出現(xian)物(wu)料(liao)平衡(heng)超出規定(ding)(ding)范(fan)(fan)圍(wei)后未進行(xing)偏(pian)差(cha)調(diao)查和處理等問題。建議企業要按照制(zhi)定(ding)(ding)的(de)工藝(yi)(yi)(yi)(yi)規程(cheng)(cheng)(cheng)組(zu)織(zhi)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)，如實(shi)記(ji)錄(lu)批(pi)生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)及批(pi)檢驗記(ji)錄(lu)，確保(bao)工藝(yi)(yi)(yi)(yi)規程(cheng)(cheng)(cheng)的(de)有效執行(xing)。在藥品生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)(cheng)中，各環(huan)節存放(fang)的(de)物(wu)料(liao)應有相應的(de)標識(shi)，避免(mian)混淆風險的(de)發生(sheng)(sheng)(sheng)。在發現(xian)物(wu)料(liao)平衡(heng)偏(pian)離規定(ding)(ding)范(fan)(fan)圍(wei)后，按照規定(ding)(ding)及時開(kai)展(zhan)偏(pian)差(cha)調(diao)查和處理，確認產(chan)(chan)(chan)品的(de)質量風險。

1.8 質量(liang)控制與質量(liang)保證

質(zhi)量(liang)控(kong)制與質(zhi)量(liang)保證是質(zhi)量(liang)管理系統(tong)有效運行的前(qian)提。質(zhi)量(liang)控(kong)制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性(xing)質(zhi)和生(sheng)(sheng)產規模相適應，其中任何一(yi)方(fang)面(mian)存(cun)有不足(zu)，就無法滿足(zu)實際生(sheng)(sheng)產檢(jian)驗的需要(yao)。

現(xian)場檢查發現(xian)取(qu)樣(yang)(yang)人(ren)員(yuan)未(wei)獲(huo)得(de)授(shou)權即對(dui)(dui)物料進(jin)(jin)行取(qu)樣(yang)(yang)；取(qu)樣(yang)(yang)人(ren)員(yuan)對(dui)(dui)取(qu)樣(yang)(yang)規則不熟悉，未(wei)按照(zhao)(zhao)(zhao)取(qu)樣(yang)(yang)附錄及(ji)《中華人(ren)民共和(he)國(guo)藥(yao)典》規定(ding)(ding)的(de)藥(yao)材和(he)飲片取(qu)樣(yang)(yang)法進(jin)(jin)行取(qu)樣(yang)(yang)；留樣(yang)(yang)數(shu)量不足；未(wei)對(dui)(dui)對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)(zhao)品(pin)溶液的(de)穩定(ding)(ding)性(xing)(xing)及(ji)有效期(qi)進(jin)(jin)行驗(yan)(yan)(yan)證；未(wei)對(dui)(dui)檢驗(yan)(yan)(yan)過程(cheng)中發生(sheng)(sheng)的(de)OOS/OOT開展調查并(bing)充(chong)分(fen)找出(chu)偏(pian)(pian)差原(yuan)因；對(dui)(dui)檢驗(yan)(yan)(yan)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)的(de)電(dian)子(zi)數(shu)據儲(chu)存(cun)、備份管(guan)理(li)不規范(fan)；未(wei)定(ding)(ding)期(qi)進(jin)(jin)行產(chan)(chan)品(pin)質量回顧(gu)分(fen)析，或回顧(gu)的(de)品(pin)種單(dan)一(yi)，未(wei)涵(han)蓋實際(ji)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)的(de)所有炮制(zhi)范(fan)圍等問題。建議企(qi)業對(dui)(dui)取(qu)樣(yang)(yang)人(ren)員(yuan)進(jin)(jin)行培(pei)訓，考(kao)核(he)通過后授(shou)權取(qu)樣(yang)(yang)。留樣(yang)(yang)按照(zhao)(zhao)(zhao)規定(ding)(ding)的(de)條件儲(chu)存(cun)，且足量和(he)有代表性(xing)(xing)。規范(fan)對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)(zhao)品(pin)、對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)(zhao)藥(yao)材的(de)管(guan)理(li)，若對(dui)(dui)照(zhao)(zhao)(zhao)品(pin)溶液如不能臨用(yong)現(xian)配，需對(dui)(dui)其貯存(cun)條件和(he)有效期(qi)開展驗(yan)(yan)(yan)證。建立偏(pian)(pian)差處(chu)理(li)操(cao)作規程(cheng)，對(dui)(dui)藥(yao)品(pin)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)整個(ge)周期(qi)內(nei)出(chu)現(xian)的(de)不符合(he)文件規定(ding)(ding)的(de)偏(pian)(pian)差進(jin)(jin)行處(chu)理(li)，并(bing)找出(chu)出(chu)現(xian)偏(pian)(pian)差的(de)根本原(yuan)因，制(zhi)定(ding)(ding)相應的(de)糾偏(pian)(pian)措施，避免(mian)相同偏(pian)(pian)差的(de)再次發生(sheng)(sheng)。

1.9 自檢

自(zi)檢(jian)是企(qi)業按照藥品GMP要求，系統檢(jian)查評估自(zi)身(shen)生(sheng)產(chan)與(yu)GMP符合(he)程度的(de)重(zhong)要手段(duan)，是藥品生(sheng)產(chan)企(qi)業持續(xu)改進的(de)重(zhong)要途徑。

現(xian)(xian)(xian)場檢(jian)(jian)查中發(fa)現(xian)(xian)(xian)未制定自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)計劃；未按期(qi)開(kai)展(zhan)自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)；自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)內容形式(shi)單一，僅對(dui)照藥品GMP原(yuan)文，未涉及相關附(fu)錄(lu)(lu)內容，如(ru)中藥飲片(pian)附(fu)錄(lu)(lu)、確(que)認與驗(yan)證附(fu)錄(lu)(lu)、取樣附(fu)錄(lu)(lu)等；自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)報告未對(dui)自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)過程中觀察到的所有(you)情況進行記錄(lu)(lu)，自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)結果(guo)僅為(wei)符(fu)合或不符(fu)合，從(cong)而造成缺陷點和風險(xian)點把握不準確(que)等問(wen)題。建議企業提高自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)認識，質量(liang)管理部門按周期(qi)制定獨立(li)、系(xi)統、全面的自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)計劃和自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)方案，如(ru)實記錄(lu)(lu)自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)過程發(fa)現(xian)(xian)(xian)的問(wen)題，針對(dui)自(zi)(zi)(zi)(zi)檢(jian)(jian)發(fa)現(xian)(xian)(xian)的問(wen)題和風險(xian)，提出糾正(zheng)和預防措(cuo)施，避(bi)免某些缺陷風險(xian)長期(qi)存在而帶(dai)來(lai)新的風險(xian)。

2 結束語

根據(ju)針對上述各方面問題(ti)的(de)分析及風(feng)(feng)險點的(de)梳(shu)理(li)(li)(li)，中(zhong)藥飲片(pian)生產(chan)(chan)企(qi)業(ye)(ye)須根據(ju)企(qi)業(ye)(ye)自身情(qing)況(kuang)(kuang)全面梳(shu)理(li)(li)(li)風(feng)(feng)險點并(bing)進(jin)行防范；中(zhong)藥飲片(pian)生產(chan)(chan)企(qi)業(ye)(ye)要(yao)落實(shi)主體(ti)責任，守(shou)牢守(shou)法意識(shi)；對企(qi)業(ye)(ye)生產(chan)(chan)管(guan)(guan)理(li)(li)(li)和質量(liang)管(guan)(guan)理(li)(li)(li)中(zhong)體(ti)系(xi)運行的(de)情(qing)況(kuang)(kuang)時(shi)刻進(jin)行關注(zhu)，制(zhi)定“責任清單”，明確(que)關鍵人(ren)員在質量(liang)管(guan)(guan)理(li)(li)(li)體(ti)系(xi)運行、生產(chan)(chan)管(guan)(guan)理(li)(li)(li)、質量(liang)管(guan)(guan)理(li)(li)(li)等環節(jie)中(zhong)的(de)崗位(wei)職責，并(bing)有效履行；在保證質量(liang)管(guan)(guan)理(li)(li)(li)體(ti)系(xi)有效實(shi)施并(bing)持續改進(jin)的(de)前提(ti)下，制(zhi)定“風(feng)(feng)險隱患排(pai)查清單”，排(pai)查中(zhong)藥飲片(pian)生產(chan)(chan)質量(liang)控制(zhi)中(zhong)易(yi)出(chu)現(xian)的(de)問題(ti)和風(feng)(feng)險點，持續生產(chan)(chan)合格的(de)中(zhong)藥飲片(pian)，確(que)保中(zhong)藥處方、制(zhi)劑的(de)臨床(chuang)療效和人(ren)民(min)群眾用藥的(de)安全。

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