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 摘要：

目的(de)(de)(de)：針對(dui)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)飲片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企業現場檢(jian)查(cha)中(zhong)(zhong)發(fa)現的(de)(de)(de)問(wen)題提出(chu)改進(jin)建議(yi)，防(fang)范生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)及質(zhi)(zhi)量(liang)管理中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)潛(qian)在風險，提高藥(yao)(yao)(yao)(yao)品質(zhi)(zhi)量(liang)。方法：通過梳理中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)飲片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企業在實施(shi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)品GMP過程中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)現狀，從機構與人(ren)員、廠(chang)房(fang)與設施(shi)、設備、物料與產(chan)(chan)品、確認與驗證(zheng)(zheng)、文件(jian)管理、生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)管理、質(zhi)(zhi)量(liang)控(kong)制與質(zhi)(zhi)量(liang)保證(zheng)(zheng)、自檢(jian)這九個方面(mian)進(jin)行深(shen)入剖析。結果：明確了中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)飲片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企業現場檢(jian)查(cha)中(zhong)(zhong)存(cun)在的(de)(de)(de)共性(xing)(xing)問(wen)題，并提出(chu)了針對(dui)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)改進(jin)建議(yi)。結論(lun)：中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)飲片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)企業應高度重視生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)管理和質(zhi)(zhi)量(liang)管理體系(xi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)共性(xing)(xing)問(wen)題，采取切(qie)實措施(shi)保障藥(yao)(yao)(yao)(yao)品質(zhi)(zhi)量(liang)安全。

0 引言

中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)是中(zhong)(zhong)醫藥(yao)(yao)學體(ti)系中(zhong)(zhong)的特(te)色組成(cheng)部分，也是中(zhong)(zhong)醫防病(bing)養生、治病(bing)救人的關鍵(jian)工具。作為(wei)(wei)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)三大(da)支柱產(chan)業（中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)材、中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)、中(zhong)(zhong)成(cheng)藥(yao)(yao)）之一(yi)，中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)處(chu)(chu)于承上(shang)啟下的核心(xin)環節，被(bei)譽為(wei)(wei)“核心(xin)地位”。它既可(ke)直接(jie)根(gen)據處(chu)(chu)方(fang)調(diao)配入藥(yao)(yao)，也可(ke)作為(wei)(wei)中(zhong)(zhong)成(cheng)藥(yao)(yao)制劑生產(chan)的原料。其(qi)質量的優劣(lie)直接(jie)影響中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)處(chu)(chu)方(fang)及其(qi)制劑的臨床效果和安全性，是決定中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)生產(chan)企業生存與(yu)發展的關鍵(jian)因素之一(yi)[1-2]。

目(mu)前(qian)，我國已頒布了(le)《中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)華人民(min)共(gong)和(he)國中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)醫藥(yao)(yao)法(fa)(fa)》《中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)華人民(min)共(gong)和(he)國藥(yao)(yao)品(pin)管理(li)(li)(li)(li)法(fa)(fa)》《中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)華人民(min)共(gong)和(he)國藥(yao)(yao)品(pin)管理(li)(li)(li)(li)法(fa)(fa)實施條例》《藥(yao)(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)監督管理(li)(li)(li)(li)辦法(fa)(fa)》《藥(yao)(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)質量(liang)(liang)管理(li)(li)(li)(li)規范（2010年修訂）》（以(yi)下簡稱(cheng)“藥(yao)(yao)品(pin)GMP”）以(yi)及《中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)標準管理(li)(li)(li)(li)專門規定》等一(yi)系列法(fa)(fa)律法(fa)(fa)規[3]，對(dui)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片的(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)與質量(liang)(liang)實施全(quan)面監管。隨著藥(yao)(yao)品(pin)GMP及附錄(lu)的(de)(de)深入(ru)實施，以(yi)及監管體(ti)系的(de)(de)完善，中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片的(de)(de)安全(quan)保障能(neng)力(li)顯著提升[4-5]。然而(er)，作者在參與中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片企業GMP檢查時發現(xian)，因為中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)飲(yin)片的(de)(de)特殊性與復雜性，加之企業在生(sheng)產(chan)(chan)管理(li)(li)(li)(li)和(he)質量(liang)(liang)控(kong)制方面能(neng)力(li)不(bu)足(zu)，導致執行GMP過程中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)出(chu)(chu)現(xian)諸多問題(ti)。本文(wen)針對(dui)這些共(gong)性問題(ti)進行分析，并提出(chu)(chu)解決對(dui)策，為相關(guan)企業提供參考(kao)。

1 現場檢查存在(zai)的(de)問題(ti)與分析(xi)

1.1 機構與人員

中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)飲片生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)是一項需(xu)要(yao)工(gong)作(zuo)(zuo)人(ren)(ren)(ren)員的(de)經(jing)驗極(ji)其(qi)豐(feng)富的(de)行業(ye)，尤其(qi)是在中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)飲片的(de)鑒別(bie)與炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)方面。在鑒別(bie)環節，需(xu)要(yao)明確植物的(de)基原，熟悉(xi)其(qi)形態特(te)征，并(bing)掌握(wo)顯微鑒別(bie)和(he)(he)薄層鑒別(bie)的(de)技術要(yao)點；而在炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)過(guo)(guo)程中(zhong)(zhong)，則需(xu)根(gen)(gen)據藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)材的(de)性質(zhi)(zhi)確定適宜(yi)的(de)炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)溫度。此外(wai)，不同的(de)季(ji)節、天氣以及火候等因素均(jun)會對(dui)炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)過(guo)(guo)程及藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品質(zhi)(zhi)量(liang)產(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)重要(yao)影響。在實(shi)際生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)中(zhong)(zhong)，炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)人(ren)(ren)(ren)員對(dui)炮(pao)炙工(gong)藝的(de)把握(wo)至(zhi)關重要(yao)。根(gen)(gen)據《中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)飲片附錄》的(de)要(yao)求，中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)飲片生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)企業(ye)的(de)關鍵(jian)人(ren)(ren)(ren)員（包括生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)管理負(fu)(fu)責人(ren)(ren)(ren)、質(zhi)(zhi)量(liang)管理負(fu)(fu)責人(ren)(ren)(ren)和(he)(he)質(zhi)(zhi)量(liang)授(shou)權人(ren)(ren)(ren)）應具備規定的(de)學歷或職稱，并(bing)擁(yong)有中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)飲片生(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)與質(zhi)(zhi)量(liang)管理的(de)相(xiang)關工(gong)作(zuo)(zuo)經(jing)驗；質(zhi)(zhi)量(liang)保證(zheng)和(he)(he)質(zhi)(zhi)量(liang)控制(zhi)(zhi)(zhi)人(ren)(ren)(ren)員須(xu)具備鑒別(bie)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)材和(he)(he)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)飲片真偽(wei)優劣的(de)能(neng)力；中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)材炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)人(ren)(ren)(ren)員則應掌握(wo)中(zhong)(zhong)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)炮(pao)制(zhi)(zhi)(zhi)專業(ye)知識，并(bing)具備相(xiang)應的(de)實(shi)際操作(zuo)(zuo)技能(neng)。

在實(shi)(shi)(shi)際檢查中發(fa)現，企(qi)業在人員招聘(pin)時(shi)存在重學(xue)歷(li)(li)而(er)(er)忽視管理(li)能力和(he)實(shi)(shi)(shi)際操(cao)作(zuo)(zuo)經(jing)驗(yan)(yan)的(de)問題，這導致藥(yao)(yao)品GMP在中藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)生產與(yu)質(zhi)量管理(li)中的(de)作(zuo)(zuo)用(yong)未能充分(fen)發(fa)揮。建議企(qi)業在用(yong)人時(shi)不應僅關注(zhu)學(xue)歷(li)(li)，而(er)(er)應綜合考量人員的(de)管理(li)能力、實(shi)(shi)(shi)踐經(jing)驗(yan)(yan)及(ji)實(shi)(shi)(shi)際操(cao)作(zuo)(zuo)技能。同時(shi)，企(qi)業應根據(ju)自身實(shi)(shi)(shi)施藥(yao)(yao)品GMP的(de)實(shi)(shi)(shi)際情(qing)況，針對中藥(yao)(yao)專業知識、崗位技能以及(ji)藥(yao)(yao)品GMP附錄（如中藥(yao)(yao)飲(yin)片(pian)、取樣、計(ji)算機化系統、確認(ren)及(ji)驗(yan)(yan)證等內容）持續開展專項培訓(xun)(xun)，并(bing)對培訓(xun)(xun)效果進行(xing)嚴格考核與(yu)評估，以確保相關人員能夠正確掌握實(shi)(shi)(shi)際操(cao)作(zuo)(zuo)技能，熟練勝(sheng)任崗位工作(zuo)(zuo)并(bing)履行(xing)相應職責。

1.2 廠房與設施

良好(hao)且合(he)理的(de)(de)廠(chang)房(fang)與(yu)設施(shi)是企(qi)業(ye)生(sheng)(sheng)產(chan)合(he)格藥品的(de)(de)重要先決(jue)條件。企(qi)業(ye)需建(jian)立(li)與(yu)飲片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)相適應(ying)的(de)(de)生(sheng)(sheng)產(chan)、儲存(cun)及(ji)(ji)質量控制(zhi)區(qu)域(yu)，避免污(wu)染(ran)(ran)、混淆和人為差錯的(de)(de)發生(sheng)(sheng)，將(jiang)外界污(wu)染(ran)(ran)和影響降至最低，為藥品生(sheng)(sheng)產(chan)提供優(you)良環境(jing)。在(zai)(zai)實際檢查中發現(xian)，部分企(qi)業(ye)存(cun)在(zai)(zai)以下問題：廠(chang)房(fang)老舊且未(wei)及(ji)(ji)時維護(hu)；部分生(sheng)(sheng)產(chan)車間(jian)(jian)(jian)內的(de)(de)功能(neng)(neng)間(jian)(jian)(jian)未(wei)按照生(sheng)(sheng)產(chan)工(gong)序流程設計，物流走向不(bu)合(he)理，導致凈藥材或(huo)飲片(pian)在(zai)(zai)生(sheng)(sheng)產(chan)后可(ke)能(neng)(neng)往返于存(cun)在(zai)(zai)污(wu)染(ran)(ran)風險的(de)(de)區(qu)域(yu)；車間(jian)(jian)(jian)地面因維護(hu)不(bu)當出現(xian)破損；捕塵(chen)、排濕、排煙等設施(shi)不(bu)完(wan)善或(huo)設計不(bu)合(he)理，使用效(xiao)果(guo)不(bu)佳(jia)；毒性(xing)中藥材加工(gong)區(qu)與(yu)普通(tong)飲片(pian)生(sheng)(sheng)產(chan)區(qu)未(wei)嚴格分開，存(cun)在(zai)(zai)交叉污(wu)染(ran)(ran)的(de)(de)風險。針對這(zhe)些問題，建(jian)議企(qi)業(ye)定期開展自檢，排查潛在(zai)(zai)隱患，并制(zhi)定相應(ying)的(de)(de)預防措施(shi)，有效(xiao)防止產(chan)品的(de)(de)污(wu)染(ran)(ran)及(ji)(ji)交叉污(wu)染(ran)(ran)。

1.3 設備

設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)是藥(yao)品生(sheng)產(chan)(chan)(chan)的(de)(de)(de)基礎(chu)，企(qi)業(ye)(ye)應定(ding)(ding)期對設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)進(jin)行維護與(yu)保養，在飲片生(sheng)產(chan)(chan)(chan)過程(cheng)(cheng)中(zhong)嚴格(ge)按照操作(zuo)規程(cheng)(cheng)使用(yong)設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)，并在生(sheng)產(chan)(chan)(chan)結束(shu)后(hou)及(ji)時對設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)進(jin)行清潔。企(qi)業(ye)(ye)需(xu)高度(du)重(zhong)視(shi)生(sheng)產(chan)(chan)(chan)設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)的(de)(de)(de)維護與(yu)管理(li)工作(zuo)，確(que)保設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)的(de)(de)(de)使用(yong)功能和(he)(he)使用(yong)壽命。在實際檢(jian)(jian)查中(zhong)發現以下問題(ti)：生(sheng)產(chan)(chan)(chan)與(yu)檢(jian)(jian)驗所用(yong)設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)的(de)(de)(de)操作(zuo)規程(cheng)(cheng)未(wei)根(gen)據實際設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)操作(zuo)步(bu)驟制定(ding)(ding)；設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)未(wei)按期進(jin)行清潔、維護和(he)(he)保養；未(wei)建立中(zhong)藥(yao)飲片生(sheng)產(chan)(chan)(chan)和(he)(he)檢(jian)(jian)驗設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)的(de)(de)(de)使用(yong)日(ri)(ri)志，或日(ri)(ri)志記錄不(bu)(bu)完整(zheng)；清潔規程(cheng)(cheng)中(zhong)未(wei)明確(que)規定(ding)(ding)較難清潔的(de)(de)(de)部位及(ji)目測(ce)不(bu)(bu)易觀察的(de)(de)(de)部位，清潔效果的(de)(de)(de)判定(ding)(ding)缺乏科學性，僅依賴目測(ce)觀察；生(sheng)產(chan)(chan)(chan)設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)清場不(bu)(bu)徹底，存在藥(yao)渣殘留；生(sheng)產(chan)(chan)(chan)過程(cheng)(cheng)中(zhong)使用(yong)未(wei)經校準或檢(jian)(jian)定(ding)(ding)的(de)(de)(de)設(she)(she)(she)(she)備(bei)(bei)(bei)，或對顯示關鍵生(sheng)產(chan)(chan)(chan)參數（如溫度(du)）的(de)(de)(de)儀表未(wei)進(jin)行校準，直接影(ying)響產(chan)(chan)(chan)品質量；生(sheng)產(chan)(chan)(chan)用(yong)水未(wei)按要求進(jin)行全項檢(jian)(jian)驗等問題(ti)。

針(zhen)對上述問題，建議企(qi)業(ye)提高質量風險意識，強化對共(gong)線生(sheng)產(chan)(chan)設備的管理；確認設備參數(shu)范圍(wei)是否涵蓋日常使(shi)用(yong)參數(shu)范圍(wei)，并根(gen)據(ju)實(shi)際生(sheng)產(chan)(chan)工藝參數(shu)及設備參數(shu)范圍(wei)制定科學合理的操(cao)作規程；建立(li)健全設備使(shi)用(yong)、清潔、維(wei)護(hu)、維(wei)修(xiu)等相(xiang)關(guan)操(cao)作日志，確保記(ji)錄具有可追溯性(xing)；制定校準(zhun)計(ji)劃，按計(ji)劃對生(sheng)產(chan)(chan)設備和檢驗(yan)儀器(qi)進(jin)行校準(zhun)與檢查，并妥善保存相(xiang)關(guan)證書和記(ji)錄；依據(ju)現行版(ban)《生(sheng)活(huo)飲用(yong)水(shui)(shui)衛生(sheng)標準(zhun)》的要求，對生(sheng)產(chan)(chan)用(yong)水(shui)(shui)水(shui)(shui)質進(jin)行定期(qi)監(jian)測，同時保存相(xiang)應的檢驗(yan)報(bao)告(gao)及相(xiang)關(guan)記(ji)錄。

1.4 物料與產品

物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)真假(jia)優劣是保證產(chan)(chan)品(pin)質量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)先決條(tiao)件和(he)(he)基(ji)礎。炮(pao)制(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法、溫(wen)度、時(shi)間(jian)直接(jie)(jie)影響飲片的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化學(xue)成分(fen)，進(jin)(jin)而(er)影響其藥理(li)藥效(xiao)。藥品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)全過(guo)(guo)程貫穿(chuan)于從物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)供應商的(de)(de)(de)(de)(de)(de)選(xuan)擇(ze)，到(dao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)購入(ru)、貯存(cun)、發(fa)放(fang)與(yu)使用(yong)（生(sheng)產(chan)(chan)），直至最終用(yong)戶。在藥品(pin)生(sheng)產(chan)(chan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)全生(sheng)命(ming)周期中(zhong)(zhong)，企業應對(dui)(dui)原藥材(cai)、輔(fu)料(liao)(liao)(liao)、包(bao)裝材(cai)料(liao)(liao)(liao)以(yi)(yi)及(ji)(ji)產(chan)(chan)品(pin)（包(bao)括中(zhong)(zhong)間(jian)產(chan)(chan)品(pin)、待包(bao)裝產(chan)(chan)品(pin)和(he)(he)成品(pin)）進(jin)(jin)行(xing)嚴(yan)格(ge)控制(zhi)(zhi)與(yu)管(guan)理(li)，確保不(bu)會對(dui)(dui)中(zhong)(zhong)藥飲片的(de)(de)(de)(de)(de)(de)質量(liang)產(chan)(chan)生(sheng)任何不(bu)良影響。在檢(jian)查過(guo)(guo)程中(zhong)(zhong)，發(fa)現(xian)企業常(chang)存(cun)在以(yi)(yi)下問(wen)題：未(wei)根據(ju)實際生(sheng)產(chan)(chan)情(qing)況制(zhi)(zhi)定合(he)理(li)、規范(fan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)及(ji)(ji)產(chan)(chan)品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)接(jie)(jie)收(shou)、貯存(cun)、發(fa)放(fang)、使用(yong)與(yu)發(fa)運操(cao)作規程；物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)及(ji)(ji)產(chan)(chan)品(pin)管(guan)理(li)不(bu)規范(fan)，如(ru)未(wei)設置物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)貨位卡或貨位卡內容(rong)不(bu)完整，未(wei)按(an)規定的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)度條(tiao)件儲存(cun)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)或成品(pin)，未(wei)定期對(dui)(dui)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)進(jin)(jin)行(xing)養護，未(wei)遵循(xun)近效(xiao)期先出的(de)(de)(de)(de)(de)(de)原則發(fa)放(fang)和(he)(he)發(fa)運物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)及(ji)(ji)成品(pin)，未(wei)對(dui)(dui)無明(ming)確效(xiao)期管(guan)理(li)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)原輔(fu)料(liao)(liao)(liao)制(zhi)(zhi)定復驗期，物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)到(dao)期后未(wei)經復驗即直接(jie)(jie)投產(chan)(chan)，毒性藥材(cai)及(ji)(ji)印刷包(bao)裝材(cai)料(liao)(liao)(liao)管(guan)理(li)不(bu)到(dao)位等。針對(dui)(dui)這些問(wen)題，建(jian)議企業制(zhi)(zhi)定規范(fan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)標識制(zhi)(zhi)度和(he)(he)詳細的(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)管(guan)理(li)規程，并(bing)嚴(yan)格(ge)按(an)照要求對(dui)(dui)接(jie)(jie)收(shou)、驗收(shou)、存(cun)儲、發(fa)放(fang)和(he)(he)使用(yong)環節進(jin)(jin)行(xing)管(guan)理(li)；對(dui)(dui)中(zhong)(zhong)藥材(cai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)質量(liang)及(ji)(ji)炮(pao)制(zhi)(zhi)過(guo)(guo)程應依據(ju)質量(liang)標準和(he)(he)工藝規程進(jin)(jin)行(xing)嚴(yan)格(ge)控制(zhi)(zhi)；在生(sheng)產(chan)(chan)、貯存(cun)和(he)(he)運輸(shu)過(guo)(guo)程中(zhong)(zhong)，采取(qu)有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)控制(zhi)(zhi)措施，防(fang)止污(wu)染(ran)和(he)(he)變質，確保產(chan)(chan)品(pin)質量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)可(ke)靠性。

1.5 確認與驗證

確認(ren)與驗(yan)證(zheng)是(shi)(shi)藥品(pin)生(sheng)產質量管(guan)理(li)過(guo)(guo)程中的兩大(da)核心(xin)環(huan)節，它們在確保藥品(pin)生(sheng)產過(guo)(guo)程的質量和(he)安全性方面發揮著至關重要的作(zuo)(zuo)用。確認(ren)主(zhu)要是(shi)(shi)指(zhi)通過(guo)(guo)一系列活動確認(ren)某個操作(zuo)(zuo)或過(guo)(guo)程是(shi)(shi)否符(fu)合(he)預(yu)期(qi)(qi)要求，而驗(yan)證(zheng)則是(shi)(shi)通過(guo)(guo)試驗(yan)和(he)數(shu)據分析驗(yan)證(zheng)某個操作(zuo)(zuo)或過(guo)(guo)程是(shi)(shi)否能夠(gou)達到預(yu)期(qi)(qi)目標(biao)。

在工(gong)藝(yi)(yi)(yi)驗(yan)(yan)證(zheng)方面，現場檢查發現企業(ye)未制(zhi)定詳(xiang)細(xi)的驗(yan)(yan)證(zheng)計劃；炮炙未按(an)品種進(jin)(jin)(jin)行工(gong)藝(yi)(yi)(yi)驗(yan)(yan)證(zheng)；未依據(ju)(ju)工(gong)藝(yi)(yi)(yi)驗(yan)(yan)證(zheng)結(jie)果修訂(ding)關(guan)鍵工(gong)藝(yi)(yi)(yi)參數（如炒制(zhi)溫度(du)）；未規(gui)定工(gong)藝(yi)(yi)(yi)再驗(yan)(yan)證(zheng)周期或過期后(hou)未進(jin)(jin)(jin)行再驗(yan)(yan)證(zheng)。建議(yi)企業(ye)根據(ju)(ju)實際情況，制(zhi)定詳(xiang)細(xi)的驗(yan)(yan)證(zheng)計劃，按(an)計劃開(kai)展工(gong)藝(yi)(yi)(yi)驗(yan)(yan)證(zheng)，同時根據(ju)(ju)驗(yan)(yan)證(zheng)結(jie)果制(zhi)定出(chu)相應產(chan)品的工(gong)藝(yi)(yi)(yi)參數、操作規(gui)程(cheng)及再驗(yan)(yan)證(zheng)周期等，保(bao)證(zheng)產(chan)品工(gong)藝(yi)(yi)(yi)的合理性(xing)、科學性(xing)、先進(jin)(jin)(jin)性(xing)和(he)可行性(xing)，避免日常生產(chan)設備(bei)老化(hua)、變更(geng)或擴(kuo)大生產(chan)過程(cheng)中(zhong)工(gong)藝(yi)(yi)(yi)參數的不穩定，確保(bao)持續穩定地生產(chan)出(chu)符合預定用途(tu)的藥品。

在(zai)(zai)設(she)(she)(she)備(bei)(bei)驗(yan)(yan)證(zheng)方(fang)面，存(cun)在(zai)(zai)廠房(fang)(fang)設(she)(she)(she)施(shi)設(she)(she)(she)備(bei)(bei)未(wei)保持確(que)認(ren)與驗(yan)(yan)證(zheng)狀態或未(wei)在(zai)(zai)有效期(qi)內，不(bu)能保證(zheng)廠房(fang)(fang)設(she)(she)(she)施(shi)設(she)(she)(she)備(bei)(bei)可(ke)以滿(man)足藥品生(sheng)產(chan)的要求(qiu)。建議(yi)企業在(zai)(zai)進行設(she)(she)(she)備(bei)(bei)的確(que)認(ren)與驗(yan)(yan)證(zheng)時，做好驗(yan)(yan)證(zheng)現場測試(shi)、實驗(yan)(yan)室分析等(deng)全過(guo)程所產(chan)生(sheng)的原始記(ji)錄，同時制定年度驗(yan)(yan)證(zheng)總計劃并按期(qi)開展驗(yan)(yan)證(zheng)，保證(zheng)廠房(fang)(fang)設(she)(she)(she)施(shi)設(she)(she)(she)備(bei)(bei)運行的穩定可(ke)靠。

在清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)驗(yan)證方(fang)面，常見清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)驗(yan)證中未對設(she)(she)備(bei)最難清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)部位進(jin)行(xing)描述和(he)取樣，可(ke)能造成驗(yan)證不(bu)全(quan)面，形(xing)成清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)死角，清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)不(bu)徹底(di)，產生污染(ran)(ran)和(he)交叉(cha)污染(ran)(ran)風險(xian)。建議(yi)企業按照設(she)(she)備(bei)針對性地(di)制定清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)驗(yan)證方(fang)案(an)，全(quan)面考(kao)慮清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)方(fang)法及有效(xiao)期，并按照經驗(yan)證批準的方(fang)法嚴格(ge)對廠房、設(she)(she)施、設(she)(she)備(bei)等進(jin)行(xing)清(qing)(qing)潔(jie)(jie)(jie)(jie)。

1.6 文件管理

完(wan)整規范的(de)文件體系是實(shi)施藥(yao)(yao)品(pin)(pin)GMP的(de)有效保證。企業必須建立(li)內(nei)容正確(que)的(de)質量(liang)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)、生(sheng)產處方和工(gong)藝規程、標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)操作(zuo)規程以(yi)及各(ge)種記錄，為(wei)藥(yao)(yao)品(pin)(pin)生(sheng)產、質量(liang)管(guan)理提供(gong)唯(wei)一(yi)書面(mian)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)，避免語(yu)言上的(de)差錯與誤解(jie)而(er)造成事故，使(shi)管(guan)理和操作(zuo)標(biao)(biao)準(zhun)(zhun)化、程序化，以(yi)保證每批藥(yao)(yao)品(pin)(pin)的(de)生(sheng)產和質量(liang)活(huo)動均有文字記錄可查，便于(yu)追溯，為(wei)改進工(gong)作(zuo)提供(gong)依(yi)據(ju)。

現場檢查常見企(qi)業(ye)未根據法(fa)律法(fa)規(gui)的變化修(xiu)(xiu)訂文件(jian)(jian)；文件(jian)(jian)起草時(shi)未參(can)照相關工藝要求(qiu)制(zhi)(zhi)定文件(jian)(jian)內容；文件(jian)(jian)內容與企(qi)業(ye)實際不(bu)(bu)符，可(ke)(ke)操作性不(bu)(bu)強；文件(jian)(jian)未按(an)規(gui)定時(shi)限保存；原(yuan)版(ban)空白批(pi)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)的復制(zhi)(zhi)和發放不(bu)(bu)受控(kong)；設(she)計(ji)的批(pi)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)內容不(bu)(bu)全，如不(bu)(bu)能記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)炒制(zhi)(zhi)溫(wen)度、生產(chan)時(shi)長不(bu)(bu)能具體到時(shi)間(jian)(jian)等；記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)進行了修(xiu)(xiu)改(gai)(gai)，未注(zhu)明修(xiu)(xiu)改(gai)(gai)原(yuan)因、修(xiu)(xiu)改(gai)(gai)人、修(xiu)(xiu)改(gai)(gai)時(shi)間(jian)(jian)等信息；生產(chan)用(yong)工器具、潔具未建(jian)立使用(yong)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)。建(jian)議企(qi)業(ye)制(zhi)(zhi)定詳細、規(gui)范的文件(jian)(jian)管理(li)規(gui)程(cheng)，按(an)計(ji)劃修(xiu)(xiu)訂文件(jian)(jian)，生產(chan)檢驗過程(cheng)及時(shi)準確(que)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)，保證質量控(kong)制(zhi)(zhi)可(ke)(ke)追溯(su)，若市售產(chan)品(pin)出(chu)現不(bu)(bu)合格情況，可(ke)(ke)追溯(su)該批(pi)產(chan)品(pin)的生產(chan)檢驗活動的全過程(cheng)批(pi)記(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)錄(lu)。

1.7 生產管理

生產(chan)管(guan)理(li)是藥品GMP的重要組成部分(fen)，藥品生產(chan)必須嚴格按照藥品批準的工藝進行生產(chan)，并(bing)應最大限度地減(jian)少生產(chan)過程中污染、交叉污染、混淆和差錯(cuo)。

在(zai)(zai)現(xian)(xian)場檢(jian)查中發(fa)現(xian)(xian)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)中未(wei)嚴格執行驗(yan)證過(guo)的(de)關鍵(jian)工(gong)(gong)藝參數，批(pi)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)記錄(lu)(lu)未(wei)對關鍵(jian)工(gong)(gong)藝參數如實(shi)記錄(lu)(lu)，生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)中未(wei)及時記錄(lu)(lu)或部分內容缺失(shi)未(wei)記錄(lu)(lu)，工(gong)(gong)藝規(gui)(gui)程(cheng)(cheng)未(wei)結合批(pi)準工(gong)(gong)藝或質量標準制(zhi)定(ding)，生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)出(chu)現(xian)(xian)物料(liao)(liao)平(ping)衡超出(chu)規(gui)(gui)定(ding)范(fan)圍(wei)后(hou)(hou)未(wei)進行偏(pian)差調查和處理(li)等問題。建議企(qi)業要按照制(zhi)定(ding)的(de)工(gong)(gong)藝規(gui)(gui)程(cheng)(cheng)組織生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)，如實(shi)記錄(lu)(lu)批(pi)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)及批(pi)檢(jian)驗(yan)記錄(lu)(lu)，確(que)保工(gong)(gong)藝規(gui)(gui)程(cheng)(cheng)的(de)有(you)效(xiao)執行。在(zai)(zai)藥品生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)(cheng)中，各環(huan)節存放的(de)物料(liao)(liao)應有(you)相(xiang)應的(de)標識，避(bi)免混淆(xiao)風(feng)險的(de)發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)。在(zai)(zai)發(fa)現(xian)(xian)物料(liao)(liao)平(ping)衡偏(pian)離規(gui)(gui)定(ding)范(fan)圍(wei)后(hou)(hou)，按照規(gui)(gui)定(ding)及時開展偏(pian)差調查和處理(li)，確(que)認產(chan)品的(de)質量風(feng)險。

1.8 質(zhi)(zhi)量控制與質(zhi)(zhi)量保證

質(zhi)(zhi)量控制與質(zhi)(zhi)量保證是質(zhi)(zhi)量管理系統有(you)效運行的(de)前提(ti)。質(zhi)(zhi)量控制實驗(yan)室的(de)人(ren)員、設(she)(she)施、設(she)(she)備應(ying)當與產(chan)品(pin)性質(zhi)(zhi)和生產(chan)規模相適應(ying)，其(qi)中任(ren)何一方面存(cun)有(you)不足，就無法滿足實際(ji)生產(chan)檢驗(yan)的(de)需要。

現(xian)場檢查(cha)發現(xian)取(qu)(qu)樣(yang)人(ren)員(yuan)(yuan)未(wei)獲得授權(quan)即對(dui)(dui)物料(liao)進行(xing)(xing)取(qu)(qu)樣(yang)；取(qu)(qu)樣(yang)人(ren)員(yuan)(yuan)對(dui)(dui)取(qu)(qu)樣(yang)規(gui)則不熟悉(xi)，未(wei)按(an)照(zhao)取(qu)(qu)樣(yang)附錄及《中(zhong)華人(ren)民(min)共和國(guo)藥典》規(gui)定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)藥材和飲片取(qu)(qu)樣(yang)法進行(xing)(xing)取(qu)(qu)樣(yang)；留樣(yang)數量不足；未(wei)對(dui)(dui)對(dui)(dui)照(zhao)品(pin)溶(rong)液(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)穩定(ding)(ding)(ding)性(xing)及有(you)(you)效期進行(xing)(xing)驗證(zheng)(zheng)；未(wei)對(dui)(dui)檢驗過(guo)程中(zhong)發生(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)OOS/OOT開展(zhan)調查(cha)并充分找出(chu)(chu)偏(pian)(pian)差(cha)原因(yin)；對(dui)(dui)檢驗產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)電(dian)子數據儲(chu)存(cun)、備份管理不規(gui)范(fan)；未(wei)定(ding)(ding)(ding)期進行(xing)(xing)產(chan)品(pin)質量回(hui)顧(gu)分析(xi)，或(huo)回(hui)顧(gu)的(de)(de)(de)(de)(de)品(pin)種單一(yi)，未(wei)涵(han)蓋實際生(sheng)產(chan)的(de)(de)(de)(de)(de)所(suo)有(you)(you)炮制范(fan)圍等問(wen)題(ti)。建議企(qi)業對(dui)(dui)取(qu)(qu)樣(yang)人(ren)員(yuan)(yuan)進行(xing)(xing)培訓，考核(he)通(tong)過(guo)后授權(quan)取(qu)(qu)樣(yang)。留樣(yang)按(an)照(zhao)規(gui)定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)條(tiao)件儲(chu)存(cun)，且足量和有(you)(you)代(dai)表性(xing)。規(gui)范(fan)對(dui)(dui)照(zhao)品(pin)、對(dui)(dui)照(zhao)藥材的(de)(de)(de)(de)(de)管理，若對(dui)(dui)照(zhao)品(pin)溶(rong)液(ye)如不能(neng)臨(lin)用(yong)現(xian)配，需對(dui)(dui)其(qi)貯存(cun)條(tiao)件和有(you)(you)效期開展(zhan)驗證(zheng)(zheng)。建立偏(pian)(pian)差(cha)處(chu)理操作規(gui)程，對(dui)(dui)藥品(pin)生(sheng)產(chan)整個周(zhou)期內出(chu)(chu)現(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)不符(fu)合文件規(gui)定(ding)(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)偏(pian)(pian)差(cha)進行(xing)(xing)處(chu)理，并找出(chu)(chu)出(chu)(chu)現(xian)偏(pian)(pian)差(cha)的(de)(de)(de)(de)(de)根本原因(yin)，制定(ding)(ding)(ding)相(xiang)應的(de)(de)(de)(de)(de)糾偏(pian)(pian)措施，避免相(xiang)同偏(pian)(pian)差(cha)的(de)(de)(de)(de)(de)再(zai)次發生(sheng)。

1.9 自檢

自(zi)檢(jian)是企業按(an)照藥品GMP要(yao)求，系統檢(jian)查(cha)評估自(zi)身(shen)生產與GMP符合程度的重(zhong)要(yao)手段，是藥品生產企業持(chi)續改進(jin)的重(zhong)要(yao)途徑。

現(xian)場檢(jian)(jian)(jian)查中(zhong)發現(xian)未(wei)制定自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)計(ji)(ji)劃；未(wei)按期開展自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)；自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)內(nei)容形式單一，僅對(dui)照藥品GMP原文，未(wei)涉(she)及相關附(fu)錄(lu)內(nei)容，如中(zhong)藥飲片(pian)附(fu)錄(lu)、確認與驗證(zheng)附(fu)錄(lu)、取樣附(fu)錄(lu)等；自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)報(bao)告未(wei)對(dui)自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)過程中(zhong)觀察(cha)到的(de)(de)所有(you)情況進行記錄(lu)，自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)結果(guo)僅為符(fu)合或不符(fu)合，從而造(zao)成缺陷點和(he)(he)風險(xian)點把握(wo)不準確等問題(ti)。建議企業提高自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)認識(shi)，質量管理部門按周期制定獨立、系統、全面的(de)(de)自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)計(ji)(ji)劃和(he)(he)自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)方案，如實記錄(lu)自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)過程發現(xian)的(de)(de)問題(ti)，針對(dui)自(zi)(zi)檢(jian)(jian)(jian)發現(xian)的(de)(de)問題(ti)和(he)(he)風險(xian)，提出糾(jiu)正和(he)(he)預防(fang)措施，避(bi)免某(mou)些缺陷風險(xian)長期存在而帶來新(xin)的(de)(de)風險(xian)。

2 結束語

根據針對(dui)上述各方面(mian)問題的(de)(de)分析及風(feng)險(xian)點(dian)(dian)的(de)(de)梳(shu)理(li)，中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)片(pian)生(sheng)產(chan)(chan)企業須根據企業自(zi)身(shen)情況全面(mian)梳(shu)理(li)風(feng)險(xian)點(dian)(dian)并進(jin)(jin)行防范(fan)；中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)片(pian)生(sheng)產(chan)(chan)企業要落實(shi)主體(ti)責任，守牢(lao)守法意識；對(dui)企業生(sheng)產(chan)(chan)管理(li)和(he)質量(liang)管理(li)中(zhong)(zhong)體(ti)系(xi)運(yun)行的(de)(de)情況時(shi)刻(ke)進(jin)(jin)行關(guan)注，制(zhi)定“責任清(qing)單(dan)”，明確(que)關(guan)鍵人員在(zai)質量(liang)管理(li)體(ti)系(xi)運(yun)行、生(sheng)產(chan)(chan)管理(li)、質量(liang)管理(li)等環節中(zhong)(zhong)的(de)(de)崗位職責，并有效(xiao)履行；在(zai)保證質量(liang)管理(li)體(ti)系(xi)有效(xiao)實(shi)施(shi)并持續(xu)改進(jin)(jin)的(de)(de)前提下，制(zhi)定“風(feng)險(xian)隱患排(pai)查(cha)清(qing)單(dan)”，排(pai)查(cha)中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)片(pian)生(sheng)產(chan)(chan)質量(liang)控制(zhi)中(zhong)(zhong)易出現的(de)(de)問題和(he)風(feng)險(xian)點(dian)(dian)，持續(xu)生(sheng)產(chan)(chan)合格的(de)(de)中(zhong)(zhong)藥(yao)飲(yin)片(pian)，確(que)保中(zhong)(zhong)藥(yao)處方、制(zhi)劑的(de)(de)臨床療效(xiao)和(he)人民(min)群(qun)眾用藥(yao)的(de)(de)安全。

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