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新型人工智能方法揭示阿爾茨海默病相關酶如何選擇作用靶點
研究人員提出一種新型工智能方(fang)法(fa)，揭(jie)示阿(a)爾茨(ci)海默病相關酶如何選擇作(zuo)用(yong)靶點。
德國神經退行性疾(ji)病(bing)研究中心(xin)（German Center for Neurodegenerative Diseases ，DZNE）、慕尼黑大(da)學（LMU）和慕尼黑工業大(da)學（TUM）的(de)(de)研究人員發(fa)(fa)現，與阿爾(er)茨(ci)海默病(bing)及癌癥相關的(de)(de) γ-分泌酶(mei)通過復(fu)雜的(de)(de)分子(zi)特征(zheng)組合(he)選擇其作用(yong)靶點。這項發(fa)(fa)表于《自(zi)然-通訊》（Nature Communications）的(de)(de)研究提出了(le)一(yi)(yi)種新方(fang)法，通過結合(he)生物(wu)化學與可解釋人工智能（AI），解碼(ma)了(le)該酶(mei)的(de)(de)識別邏輯(ji)。這一(yi)(yi)創(chuang)新有望(wang)深(shen)化對 γ-分泌酶(mei)在疾(ji)病(bing)中作用(yong)的(de)(de)理解，并助力(li)藥(yao)物(wu)開發(fa)(fa)。
研(yan)究于(yu)2025年(nian)7月1日(ri)發表在《Nature Communications》（新影(ying)響(xiang)因子：15.7）雜志(zhi)上
γ-分泌酶：一把"多面手(shou)剪刀"
γ-分(fen)泌(mi)酶(mei)屬(shu)于(yu)蛋(dan)白(bai)酶(mei)家族，在阿爾(er)(er)茨海(hai)(hai)默(mo)病和(he)癌(ai)癥中扮演關(guan)鍵角色(se)。它存在于(yu)包括(kuo)神經元在內的(de)多(duo)種(zhong)細胞(bao)膜中，像(xiang)一(yi)把"分(fen)子剪刀"般(ban)切(qie)割其(qi)他膜結(jie)合蛋(dan)白(bai)。在阿爾(er)(er)茨海(hai)(hai)默(mo)病中，其(qi)作用對象是淀粉樣前(qian)體(ti)蛋(dan)白(bai)。但該酶(mei)的(de)功能(neng)遠不止于(yu)此，目(mu)前(qian)已(yi)發現超過 150 種(zhong)底物（即被切(qie)割的(de)分(fen)子）。此前(qian)，γ-分(fen)泌(mi)酶(mei)為(wei)何選(xuan)擇這些特(te)定(ding)分(fen)子一(yi)直(zhi)是個謎。"與多(duo)數蛋(dan)白(bai)酶(mei)不同(tong)，γ-分(fen)泌(mi)酶(mei)沒(mei)有明確的(de)序列(lie)識(shi)別基(ji)序，傳統計算方法難以預測其(qi)作用對象，" DZNE 和(he) LMU 的(de)研究組(zu)組(zu)長(chang) Harald Steiner 教授解釋道。
跨學科合作突破瓶頸
為(wei)攻克這一(yi)(yi)難題，來自 DZNE、LMU 和 TUM 的(de)科學(xue)家組建了跨學(xue)科團隊，整(zheng)合計算(suan)生(sheng)物(wu)學(xue)、膜生(sheng)物(wu)化(hua)(hua)學(xue)和神(shen)經退(tui)行性疾病研究領域的(de)專長。"我們(men)的(de)目標(biao)是(shi)揭示蛋白質(zhi)成(cheng)為(wei) γ-分(fen)泌酶底(di)物(wu)的(de)關鍵特征。與傳統方(fang)法不同，我們(men)沒有局限于(yu)(yu)蛋白質(zhi)序列分(fen)析，而(er)是(shi)開發了一(yi)(yi)種(zhong)基于(yu)(yu) AI 的(de)新方(fang)法——比較物(wu)理化(hua)(hua)學(xue)分(fen)析（CPP）。通過該方(fang)法，我們(men)分(fen)析了已(yi)知底(di)物(wu)的(de)物(wu)理化(hua)(hua)學(xue)特性，尋找潛在共(gong)性。"共(gong)同第一(yi)(yi)作者(zhe) Stephan Breimann 博(bo)士(shi)介紹，"這種(zhong)方(fang)法屬于(yu)(yu)可解釋(shi) AI 范疇(chou)，不僅能預測底(di)物(wu)，還能闡釋(shi)其背后的(de)邏輯(ji)。"
動態結構決定識別
研究發現，γ-分(fen)泌酶(mei)的底(di)物(wu)(wu)在切(qie)割位點附近(jin)具有(you)獨特(te)的物(wu)(wu)理(li)化學特(te)征：除局部螺(luo)旋結構外，當酶(mei)與底(di)物(wu)(wu)結合時，底(di)物(wu)(wu)還需具備形成替代構象的潛力(li)。這(zhe)些動態特(te)性對細(xi)胞膜環(huan)境中的分(fen)子識別至關重要。"這(zhe)是關鍵特(te)征之一(yi)，但(dan)并非差異。我(wo)們發現，γ-分(fen)泌酶(mei)底(di)物(wu)(wu)的定義(yi)是多重物(wu)(wu)理(li)化學特(te)性的綜合。" Breimann 充(chong)道。
γ-分泌酶底物(wu)切(qie)割(ge)區域的(de)序列分析
通過這一新(xin)方法，研究團隊識(shi)別(bie)出 160 個潛(qian)在底(di)物，此前均未被報道與 γ-分泌酶相(xiang)(xiang)關(guan)。其中 11 個蛋白(bai)（涉及(ji)免疫調節和(he)癌(ai)癥(zheng)相(xiang)(xiang)關(guan)蛋白(bai)）已(yi)在本次研究中通過實驗(yan)驗(yan)證(zheng)為真實底(di)物。
通路、疾病與突變關聯及網絡指標分(fen)析
未來展望
由于(yu)(yu) γ-分(fen)泌酶作(zuo)(zuo)用于(yu)(yu)細(xi)胞(bao)膜——這一(yi)病理過程發生的關鍵區域，當前(qian)成果有(you)望推動對該酶在疾病中(zhong)作(zuo)(zuo)用的理解。但研究人員強調(diao)，其意(yi)義不限于(yu)(yu)此。" CPP 框架可擴展至(zhi)其他蛋(dan)白酶和受體系(xi)統研究，為解析健(jian)康(kang)與疾病中(zhong)的分(fen)子識別機制提供有(you)力(li)工具。" Steiner 教授表(biao)示，"未來，我們(men)希望該方法能助力(li)設(she)計特異性更高、副作(zuo)(zuo)用更少(shao)的新型藥物(wu)。”
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