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一、基本概念

我們(men)熟知的(de)藥(yao)物(wu)(wu)相(xiang)容性(xing)通常指包裝系統(tong)與(yu)藥(yao)物(wu)(wu)相(xiang)容性(xing)研究，目(mu)的(de)是考察(cha)包裝系統(tong)與(yu)藥(yao)物(wu)(wu)之(zhi)間是否發生遷(qian)移或吸附等, 進而(er)影響(xiang)藥(yao)物(wu)(wu)質量和安全性(xing)而(er)進行的(de)試驗(yan)過程。包裝系統(tong)指的(de)是可能用到的(de)西林瓶、膠(jiao)塞(sai)、輸液袋等。

醫療器(qi)(qi)械(xie)藥(yao)物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)容性是指例(li)如一次性使用輸(shu)液(ye)器(qi)(qi)、注射器(qi)(qi)、霧化器(qi)(qi)或者植(zhi)入式給藥(yao)裝置， 這些產品臨床使用時(shi)，可能會與藥(yao)物(wu)(wu)發生相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用，這些相(xiang)(xiang)互(hu)作(zuo)用主要(yao)包括器(qi)(qi)械(xie)對藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)吸附(fu)作(zuo)用以及器(qi)(qi)械(xie)中的(de)(de)某些物(wu)(wu)質向(xiang)藥(yao)液(ye)的(de)(de)遷移等。

醫療器械藥物相(xiang)容(rong)(rong)性(xing)研究的內容(rong)(rong)主要包(bao)括三個(ge)方面：提取(qu)試(shi)(shi)驗、相(xiang)互作用研究（包(bao)括遷移試(shi)(shi)驗和吸附試(shi)(shi)驗）和安(an)全性(xing)研究。

1、提取試驗

可提取物研究(jiu)(提取試(shi)驗(yan)(yan)):是指(zhi)采(cai)用適宜的(de)(de)溶(rong)劑，在較劇(ju)烈的(de)(de)條件下(xia)，對(dui)組件材料(liao)進(jin)行的(de)(de)提取試(shi)驗(yan)(yan)研究(jiu);目的(de)(de)是通過提取試(shi)驗(yan)(yan)，對(dui)可提取物進(jin)行初(chu)步的(de)(de)風險評(ping)估并明確潛在的(de)(de)目標浸出物，以指(zhi)導后(hou)續的(de)(de)浸出物研究(jiu)(遷移試(shi)驗(yan)(yan))（研究(jiu)主體為器械組件材料(liao))

醫(yi)療(liao)器械藥物相容性(xing)研(yan)究(jiu)之提取(qu)試驗、相互作用研(yan)究(jiu)和(he)安全性(xing)研(yan)究(jiu)

2.1、遷移試驗

浸出物(wu)(wu)研究(遷移(yi)試驗):指在藥(yao)(yao)品擬定的(de)(de)接觸(chu)方式及接觸(chu)條件下，對組件材料遷移(yi)到(dao)藥(yao)(yao)品中(zhong)的(de)(de)浸出物(wu)(wu)的(de)(de)研究;目(mu)的(de)(de)是檢測藥(yao)(yao)品在實際(ji)情(qing)況下真實的(de)(de)浸出物(wu)(wu)情(qing)況并據此進行安全性評估(gu)。(研究主體(ti)為藥(yao)(yao)品)

遷移(yi)試驗有(you)必(bi)要在(zai)研(yan)發階(jie)段(duan)進行，并(bing)證(zheng)明所用(yong)包(bao)裝材料在(zai)擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包(bao)括種(zhong)類和含量）不會改變制劑的有(you)效性和穩(wen)定性。

通(tong)常，提取試(shi)驗中采用的(de)(de)提取溶劑(ji)只是在(zai)極性、pH值(zhi)及離子(zi)強度(du)等方(fang)面與擬包裝的(de)(de)藥品相近，并不(bu)一定是制劑(ji)的(de)(de)實際處方(fang)，由(you)于制劑(ji)中的(de)(de)活性成(cheng)分或者某些輔料的(de)(de)影(ying)響(xiang)，使得(de)提取溶劑(ji)、真實制劑(ji)與包裝材料發生(sheng)的(de)(de)相互作(zuo)用可(ke)能不(bu)同，即提取試(shi)驗獲得(de)的(de)(de)可(ke)提取物與真實制劑(ji)遷移試(shi)驗獲得(de)的(de)(de)浸出(chu)物可(ke)能不(bu)一致。

遷移(yi)試(shi)驗(yan)所(suo)用(yong)(yong)的(de)(de)分析方(fang)法(fa)(fa)(fa)通常會采用(yong)(yong)提取(qu)試(shi)驗(yan)研究過程中(zhong)選擇確(que)定的(de)(de)分析測(ce)(ce)試(shi)方(fang)法(fa)(fa)(fa)，但(dan)在(zai)進(jin)行(xing)浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)測(ce)(ce)定時(shi)，因浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)的(de)(de)濃度(du)(du)往往遠低于可提取(qu)物(wu)，且浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)的(de)(de)測(ce)(ce)定結果是進(jin)行(xing)安全(quan)性(xing)評估的(de)(de)數據依(yi)據，故應對浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)的(de)(de)測(ce)(ce)定方(fang)法(fa)(fa)(fa)進(jin)行(xing)全(quan)面的(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)(fa)學驗(yan)證，包括準(zhun)確(que)度(du)(du)、精(jing)(jing)密(mi)度(du)(du)（重復性(xing)、中(zhong)間(jian)精(jing)(jing)密(mi)度(du)(du)和重現(xian)性(xing)）、專屬(shu)性(xing)、檢測(ce)(ce)限(xian)、定量限(xian)，線性(xing)及(ji)范圍和耐用(yong)(yong)性(xing)等；以證實(shi)其方(fang)法(fa)(fa)(fa)能靈敏(min)、準(zhun)確(que)、穩定地檢出(chu)(chu)制劑中(zhong)的(de)(de)浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)。如果浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)與可提取(qu)物(wu)的(de)(de)種類不(bu)一致，即浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)超出(chu)(chu)了可提取(qu)物(wu)的(de)(de)范疇，且可提取(qu)物(wu)的(de)(de)檢測(ce)(ce)方(fang)法(fa)(fa)(fa)不(bu)適用(yong)(yong)時(shi)，則應針(zhen)對浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)的(de)(de)實(shi)際情況建(jian)立新的(de)(de)分析測(ce)(ce)試(shi)方(fang)法(fa)(fa)(fa)，并對新建(jian)方(fang)法(fa)(fa)(fa)進(jin)行(xing)充分的(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)(fa)學驗(yan)證，以確(que)保所(suo)建(jian)方(fang)法(fa)(fa)(fa)可靈敏(min)、準(zhun)確(que)、穩定地檢出(chu)(chu)制劑中(zhong)相(xiang)關的(de)(de)浸(jin)(jin)出(chu)(chu)物(wu)。

2.2 吸附試驗

吸(xi)附試驗是對(dui)活性成分或輔料是否(fou)會被吸(xi)附或浸入包裝材料，進而導致的(de)制劑質量(liang)改(gai)變所進行(xing)的(de)研(yan)究(jiu)。

關鍵指標：

藥(yao)(yao)物吸附/損失: 測(ce)量接(jie)觸前后藥(yao)(yao)物溶液(ye)中的(de)活性藥(yao)(yao)物成(cheng)分濃度變化(通常使用HPLC、UPLC等方法)。計(ji)算吸附率(lv)(lv)或損失率(lv)(lv)。

藥物(wu)(wu)降解:分析(xi)接觸后藥物(wu)(wu)溶液中是否出現新(xin)的降解產物(wu)(wu)或雜質(HPLC,LC-MS等)。物(wu)(wu)理(li)化學性質變化: 測量接觸前后藥物(wu)(wu)溶液的pH值、滲透壓、顏色、澄(cheng)清度、可(ke)見/不可(ke)見微粒(li)等。

3.安全性研究

根據提(ti)取(qu)(qu)試驗(yan)獲(huo)得的(de)可(ke)提(ti)取(qu)(qu)物信息(xi)及(ji)遷移試驗(yan)獲(huo)得的(de)浸出(chu)物信息(xi)，分析(xi)匯總可(ke)提(ti)取(qu)(qu)物及(ji)浸出(chu)物的(de)種類(lei)及(ji)含量，進行必要(yao)的(de)化合物歸屬(shu)或結構(gou)(gou)鑒定，并根據結構(gou)(gou)類(lei)型(xing)歸屬(shu)其安全性(xing)風險級別。

通過文(wen)獻及(ji)毒性數據庫查詢相(xiang)關的(de)毒性資(zi)料，換(huan)算(suan)成人每(mei)日(ri)允(yun)許最大暴露(lu)量（Permitted Daily Exposure，PDE）；評估浸出(chu)(chu)物是否存在安全性風險，即根據測定的(de)浸出(chu)(chu)物水(shui)平計(ji)算(suan)實際的(de)每(mei)日(ri)暴露(lu)量與毒理學評估中(zhong)得到(dao)的(de)PDE進行(xing)比較，做出(chu)(chu)包裝系(xi)統是否與藥品(pin)具有相(xiang)容(rong)性的(de)結論(lun)。

如果文獻及毒(du)性(xing)數據庫無相(xiang)(xiang)關浸出(chu)物的毒(du)性(xing)資料，則可(ke)對相(xiang)(xiang)應(ying)的浸出(chu)物進行安(an)全性(xing)研究，得到相(xiang)(xiang)應(ying)的毒(du)性(xing)數據，換算(suan)成人(ren)每(mei)日允許(xu)最大暴露量（PDE）；評估(gu)浸出(chu)物是(shi)否存在安(an)全性(xing)風險，做(zuo)出(chu)包(bao)裝系統是(shi)否與藥品具(ju)有相(xiang)(xiang)容性(xing)的結論(lun)。

如果文(wen)獻及(ji)毒性(xing)數據(ju)庫(ku)無相關浸(jin)出(chu)物的毒性(xing)資料，也(ye)未(wei)采用相應的浸(jin)出(chu)物進行安(an)全性(xing)研究，則可依據(ju)安(an)全性(xing)閾值(zhi)（Safety Concern Threshold，SCT），評估浸(jin)出(chu)物是否(fou)存在安(an)全性(xing)風險，做出(chu)包裝系統是否(fou)與藥品具有相容性(xing)的結論。

二(er)、參考(kao)標準及(ji)指導原則(ze)

指導原則

化學(xue)藥(yao)品與彈性體(ti)密(mi)封件相容性研(yan)究技術指導原(yuan)則（試行）

化學藥(yao)品注(zhu)射劑包裝系(xi)統密封(feng)性研究技(ji)術指南(nan)（試行）

化學藥(yao)品注射劑生產所用的塑料組件系統相容(rong)性研究技術指南（試行）

化學藥品(pin)注射劑與塑料包裝材料相容(rong)性研(yan)究技術(shu)指導原則（試(shi)行）

化學藥品(pin)注射劑與藥用玻璃包裝容器相(xiang)容性研究技(ji)術指導原則（試行）

《中國藥典2025版(ban) 9621 藥包材通用要(yao)求指(zhi)導原則》

醫療器械(xie)已(yi)知可瀝濾物測定(ding)方法(fa)驗證及確(que)認注冊技(ji)術審(shen)查(cha)指(zhi)導(dao)原則 (2019)

醫療(liao)器械未知可瀝濾(lv)物評價方法建立(li)及(ji)表(biao)征技術審查指導原則（征求意見稿）

相關標準

YY/T 1550.1-2017 一次性使用輸液器具與藥物相容性研(yan)究指(zhi)南第1部(bu)分：藥物吸附研(yan)究

YY/T 1550.2-2019 一次性(xing)(xing)使(shi)用(yong)輸液(ye)器具與藥物相容性(xing)(xing)研究指南 第2部分：可瀝濾物研究已知物

YY/T 1550.3-2024 一次性(xing)使用輸液(ye)器具與(yu)藥物(wu)相容性(xing)研究指南 第3部分：可瀝濾物(wu)研究未知(zhi)物(wu)

GB/T 16886.1-2022, 醫(yi)療(liao)器(qi)械(xie)生物學評(ping)(ping)價-第(di)1部分(fen)：風險管(guan)理過(guo)程(cheng)中的評(ping)(ping)價與(yu)試驗

GB/T 16886.12-2023, 醫療(liao)器械生物學評價-第12部分：樣品制(zhi)備(bei)與參照材(cai)料

GB/T 16886.17-2005，醫療(liao)器械生(sheng)物學評價 第(di)17部分：可(ke)瀝濾物允(yun)許限量的建(jian)立

GB/T 16886.18-2022, 醫療器械生物(wu)學評價(jia)-第(di)18部分(fen)：材(cai)料化學表征

ISO/TS 21726: 2019 Biological evaluation of medical devices – Application of the threshold of

toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents

ICH Q3D 元素(su)雜質指導原(yuan)則

三、相容性研究基本思路

相容性研究(jiu)過(guo)程主(zhu)要分為(wei)如下六個步驟：

1）確定直接(jie)接(jie)觸藥(yao)品的組件；

2）了解或分(fen)析器械組件材料的組成、器械組件與(yu)藥品的接觸(chu)方式與(yu)接觸(chu)條件、生產工藝過程；

3）對器械(xie)材料進(jin)行提取試(shi)驗，對可提取物進(jin)行初步(bu)的風險(xian)評估并預測潛在(zai)的浸出(chu)物；

4）進行制劑(ji)與器(qi)械的相互作(zuo)用研究，包括遷移試驗和吸附(fu)試驗，獲得器(qi)械對主(zhu)輔料的吸附(fu)及在制劑(ji)中出現的浸出物信息；

5）對制劑中的浸出物水平進(jin)行(xing)安全(quan)性評估；

6）對藥品(pin)與(yu)所用器械(xie)材料的相容(rong)性進行總結(jie)，得出器械(xie)是否適(shi)用于(yu)藥品(pin)的結(jie)論。

醫(yi)療器(qi)械藥物(wu)相容性研(yan)究(jiu)(jiu)之提取(qu)試(shi)驗、相互作用研(yan)究(jiu)(jiu)和安全性研(yan)究(jiu)(jiu)

四、測試研究注意點

在選擇(ze)藥(yao)(yao)(yao)物時，應選擇(ze)臨(lin)床(chuang)的(de)代表性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物，一般情況下選擇(ze)酸性(xing)、堿(jian)性(xing)、脂溶(rong)性(xing)或特殊成分的(de)代表性(xing)藥(yao)(yao)(yao)物為宜(yi)。同時結合(he)產品的(de)臨(lin)床(chuang)使用條(tiao)件，如輸注方式、給藥(yao)(yao)(yao)劑量(liang)、藥(yao)(yao)(yao)物濃(nong)度(du)(du)、輸液載體(ti)、輸注流(liu)速(su)，選取最嚴苛(ke)（高濃(nong)度(du)(du)，低流(liu)速(su)，長接觸(chu)時間，高溫(wen)度(du)(du)）的(de)臨(lin)床(chuang)條(tiao)件進行研究(jiu)。

選(xuan)取具(ju)有代表(biao)性的(de)器(qi)械(xie)材(cai)料種類和規格(ge)，在考(kao)慮溫度、輸注(zhu)流速(su)和光照影響等(deng)條(tiao)件下，在不同時間點(dian)考(kao)察藥物的(de)吸(xi)附率。

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