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5月29日，國家藥監局審評中心發布了《已上市血液制品生產場地變更研究技術指導原則（試行）》，該文件旨在指導血液制品上市許可持有人（以下簡稱持有人）科學規范開展血液制品上市后場地變更藥學研究，引導和促進血液制品持有人利用場地變更進行生產工藝升級優化和硬件系統改造，加強對已上市血液制品藥學變更的管理。文件自發布之日起施行。

為指導血液制品上市許可持有人科學規范開展血液制品上市后場地變更藥學研究，引導和促進血液制品持有人利用場地變更進行生產工藝升級優化和硬件系統改造，加強對已上市血液制品藥學變更的管理，藥審中心組織制定了《已上市血液制品生產場地變更研究技術指導原則（試行）》。根據《國家藥監局綜合司關于印發藥品技術指導原則發布程序的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審查同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

已上市血液制品生產場地變更研究技術指導原則（試行）

目 錄

一、前言

二、基本考量

1、科學規劃

2、場地變更的基本要求

（1）血漿來源控制

（2）病毒去除/滅活及病毒安全性風險評估

（3）工藝驗證

3、可比性研究

4、溝通交流

三、變更類型事項及技術要求

四、其他考量

1、增加生產場地/生產線

2、非臨床研究及臨床試驗

3、風險管控

五、參考文獻

一、前言

為指導血液制品上市許可持有人（以下簡稱持有人）科學規范開展血液制品上市后場地變更藥學研究，引導和促進血液制品持有人利用場地變更進行生產工藝升級優化和硬件系統改造，加強對已上市血液制品藥學變更的管理，按照《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品生產監督管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法（試行）》、《中國藥典》，以及《血液制品管理條例》等相關規定和要求，制定本指導原則。

本指導原則適用于人血漿來源的血液制品，對于動物血源產品（如馬免疫血清制品、豬源纖維蛋白粘合劑等），可參考國內外其他相關指導原則并借鑒本指導原則的基本理念開展相應變更研究。

本指導原則所稱血液制品場地變更是指血液制品上市后，持 有人于異地或原址新建、擴建或改建生產廠房，通常涉及一個或多個品種的場地轉移。本指導原則系在《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》基礎上，針對血液制品的特殊性，圍繞血液制品場地變更存在的突出問題起草。本指導原則范圍內的變更，以本指導原則為準；本指導原則范圍之外的其他藥學變更，可參考《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》。對于另有規定和技術要求的，也應遵照執行。

嚴格實施藥品生產質量管理規范（GMP）和建立有效的藥品質量管理體系（PQS）是執行血液制品上市后藥學變更的前提和必要條件。持有人是血液制品上市后變更管理的責任主體，承擔血液制品全生命周期管理義務，應當按照藥品監管法律法規的相關要求，建立血液制品場地變更控制體系，對血液制品場地變更及其關聯變更藥學研究的科學性、完整性、真實性負責。鼓勵持有人不斷改進和優化生產工藝，持續提高產品質量，開展充分的驗證和可比性研究以證明變更不會對產品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。

本指導原則是對血液制品場地變更及其關聯變更藥學研究 的技術要求。持有人應基于具體變更事項及研究數據自行開展風險評估，參考相關技術指導原則，確定變更分類和申報途徑。在充分研究、評估和必要的驗證基礎上仍無法確定變更管理類別的，鼓勵持有人按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》通過溝通交流途徑與相應藥品監管部門及技術單位達成一致。本指導原則僅反映當前對血液制品的科學認知，隨著對產品 認識的不斷深入及政策法規的變化，將不斷進行相應更新和完善。

二、基本考量

1、科學規劃

由于不同血液制品自身特點不同，變更事項、變更程度及先驗知識等不同，變更帶來的潛在風險也會有差別。為保證變更研究有序開展，減少變更造成的非預期影響，應在場地變更前對藥學研究和變更策略進行科學規劃和管理。持有人應具備足夠的知識積累，具備風險識別、風險評估和風險管控能力。在實施變更時持有人應基于變更和風險控制策略，充分開展研究和驗證。既往產品注冊階段、以及上市后生產過程中積累的研究和生產數據是血液制品場地變更研究的基礎。研究工作越系統、越深入，生產過程中積累的數據越充分，對血液制品場地變更的研究和風險評估越有幫助。

鼓勵持有人一次性完成血液制品品種整體場地變更，若因品種較多和/或生產場地、設施設備、人員受限等特殊情況無法一次性完成所有品種的場地變更，持有人應根據產品特點及生產情況，科學規劃、合理安排品種場地轉移次序及階段，首個轉移階段是整體變更的基礎，需進行全面、系統的變更研究，建議考慮轉移產品生產工藝、規格、規模等方面的代表性，并開展首個轉移階段對后續轉移階段支持性的論證；后續轉移階段品種的驗證程度、研究內容可基于首個階段的研究結果經評估后確定。

鼓勵持有人盡快完成信息化系統的建立，增強血漿來源、生產及檢驗過程中的全面可溯源性及真實性監測。

通常場地變可能涉及生產設備變更，持有人應充分評估設備差異對工藝參數實際輸出能力和控制范圍的影響，若因設備差異等導致工藝參數輸出能力和控制范圍超出變更前，申請人應開展充分的研究，以評估影響，確保變更后工藝控制能力不降低。

2、場地變更的基本要求

（1） 血漿來源控制

進行血液制品生產場地變更時，若涉及新增或變更漿站，

或涉及漿站設置主體變更的，均應符合相關要求。

鼓勵持有人建立原料血漿集中質量體系管理下的檢驗中心，采用先進檢測技術加強對不同漿站、不同生產地點原料血漿檢驗檢測體系的統一管控，確保檢測體系的規范和完善。

（2） 病毒去除/滅活及病毒安全性風險評估

【血漿控制】原則上原料血漿的檢測應符合《中國藥典》及其他相關規定要求，小樣混合檢測時，血漿混合的人份數量應符合試劑盒/檢測方法的靈敏度要求。

【工藝設置和病毒風險評估】基于血液制品的安全性風險，建議針對除人血白蛋白外的產品采用至少兩種以上作用機制互補的方式進行病毒去除/滅活。持有人應按照相關要求，確定產品的有效病毒去除/滅活工藝步驟及工藝參數，鼓勵對產品制備的全工藝步驟（包括沉淀和層析步驟）的病毒清除能力進行評估。鼓勵持有人在場地變更過程中合理優化生產工藝（如增加層析步驟）和增設病毒去除/滅活步驟等。

原則上，進行生產場地變更的首個階段應遵循《血液制品去除/滅活病毒方法及驗證指導原則》，采用足以代表變更后商業工藝批次的樣品重新開展病毒滅活/去除驗證；對于同類產品，即對于工藝完全相同、僅投料血漿不同的產品，在已有產品完成充分驗證的前提下，其他產品的驗證可酌情簡化，但須有科學依據。

驗證原則上應包括中國食品藥品檢定研究院病毒去除/滅活驗證，該驗證可僅對特定步驟開展。鼓勵持有人自行或委托第三方開展對全工藝病毒去除/滅活能力的評估及驗證。

在按照本指導原則開展驗證的基礎上,持有人需進一步對影響病毒去除/滅活效果的以下因素進行重點評估, 作為累計風險的評估依據,以加強場地轉移的風險控制和變更后產品的生產工藝過程控制。

①是否存在可能影響病毒清除效果的病毒去除/滅活工藝變更，如，去除/滅活方法或工藝參數發生變化；

②是否存在可能影響去除/滅活病毒效果的中間品質量指標檢測結果超出經驗證的參數范圍的情況（如pH、蛋白質含量、純度、雜質、保護劑種類及含量或其他可能干擾滅活過程的物質含量等）；

③用于病毒去除/滅活設備是否發生變更，設備工作原理與變更前是否相同；

④既往產品病毒去除/滅活方法驗證研究是否充分。

持有人應對病毒去除/滅活工藝、步驟、方法進行全面評估，除了需進行全面的病毒去除/滅活效果驗證外，還應特別關注該病毒去除/滅活方法對產品質量和安全性、有效性的影響。應考慮滅活劑-蛋白等可能的相互作用、工藝對目的蛋白的含量和完整性、結構及臨床效果的影響、是否會產生新的免疫原性，以及可能引入的有毒殘留物風險等，建議開展活性成分的相關質量屬性（如分子結構、生物活性等）的比較研究，以確保產品質量和安全性不受影響。

如使用新的病毒去除/滅活方法，需參照上述要求證明該方法的科學、有效，未對產品質量產生不良影響，并經充分驗證。

對于場地變更后病毒去除/滅活工藝，應特別關注特定滅活步驟工藝參數的確定和設備的再驗證，包括對設備性能及溶液均一性進行評估及驗證。應提供病毒去除/滅活工藝條件（如制品的蛋白含量、pH、離子強度、加溫方式、溫度、時間、載量、過濾壓力等）與實際操作工藝參數對比表，證明病毒去除/滅活工藝的代表性。鼓勵對擬定的工藝參數范圍的病毒清除效果耐用性（病毒滅活/去除最差條件）開展對比研究和驗證。

（3） 工藝驗證

任何場地變更后，均應參照GMP 相關條款及相關技術指南要求開展全面的設備驗證，以確保用于生產的設備性能與變更前一致或更優。對于設備變更和/或規模放大的，則需開展設備變更對生產工藝參數（攪拌速度、時間、溫度等）、產品均勻度（如病毒滅活劑的分布等）及產品質量影響的研究，確認變更后工藝參數并開展全面的設備和工藝驗證。如涉及凍干工藝，應通過商業化批次生產驗證凍干工藝參數、凍干曲線等數據，確證變更前后凍干工藝對產品質量尤其是對生物活性等方面影響的可比性。對于生產中直接接觸材料（如濾芯等）或容器（如一次性袋子等）變更，需開展包材和容器的適用性（如可提取物/浸出物檢測）及產品質量影響的研究，確認變更后工藝參數并開展相關驗證。

鼓勵持有人利用場地變更的機會進行生產工藝的升級優化，如采用創新和改進工藝（包括對乙醇分離工藝的改進），提高血漿利用率；使用層析的方法提高產品純度、去除有害殘留或有關物質（如IgA、鋁離子等）和雜質（如其他血液蛋白成分）；使用不高于20nm 且能有效去除細小病毒的膜過濾器提高病毒去除能力等。

鼓勵持有人加強生產過程控制，提升產品質量標準，如，增加特異性抗體、IgA、鋁離子等檢測。

通常，血液制品場地變更后應至少進行連續三批完整商業化規模工藝驗證，鑒于血漿資源的稀缺性，若工藝驗證批次無法覆蓋最大商業化投漿規模，應至少在動態核查批次中包含最大商業化投漿規模批次，并完成全項注冊檢驗及可比性研究。對于制劑規模，企業可進行風險評估確定工藝驗證規模策略。隨著血液綜合利用率提高，生產模式較為復雜，需結合生產模式開展充分的中間產物穩定性研究。

【產品代表性】對于場地變更后工藝完全相同、僅投料血漿不同的產品，如人免疫球蛋白和某些特異性人免疫球蛋白，若某種代表性產品（通常為人免疫球蛋白）工藝驗證充分，在其他人免疫球蛋白品種申報時，則可以用代表性產品工藝驗證數據替代其驗證工作，但采用替代研究數據的人免疫球蛋白品種經批準后上市時，前三批產品在批簽發時需進行全項檢驗，并按照《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》開展相應的穩定性研究。

持有人應基于風險評估結果和平臺經驗，制定合理工藝驗證、質量和穩定性研究方案，可適當減免驗證批次，如血液制品同品 種僅為裝量不同的多規格情況，可采用一個代表性規格連續三批、其他規格各一批的方式，或括號法等進行工藝驗證、質量研究、檢驗（包括注冊檢驗）和穩定性考察。對于濃度不同的情況（如 5%的白蛋白和20%的白蛋白，5%的靜丙和10%的靜丙等），可采用對每個規格各三批或括號法等進行工藝驗證、質量研究（包括注冊檢驗）和穩定性研究。

3、可比性

研究可比性研究是一個體系，包括研究設計、實施及對研究數據的評價等。持有人作為主體責任人，應基于風險，根據產品特性和工藝特點合理、規范、科學地進行可比性研究設計。藥學可比性研究一般包括生產場地變更前后生產用原材料、設備、生產工藝及工藝參數、過程控制、產品質量及穩定性等的比較研究，旨在證明場地變更后產品質量不低于變更前，變更未對產品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響。采用的比較方式包括與歷史數據的比較（如工藝可比性等）或平行試驗比較（如質量屬性可比性研究和穩定性可比性等）。如果原液的變更可能會影響制劑，則應同時對原液和制劑進行可比性研究。

工藝可比性研究中，應明確場地變更前后工藝變更的依據及目的，并以表格的形式提交兩個生產場地的設備、生產工藝、工藝參數和產能等的對比。工藝可比性研究不僅僅需要對關鍵工藝參數及控制范圍進行比較，還應對變更前后生產批次的實際工藝操作參數進行比較，同時對于各步工藝的工藝性能（收率、雜質去除率等）、中間品檢測結果（蛋白質含量、純度等）進行全面比較。

質量可比性研究中，除基于質量標準對變更前后的多批次檢 定結果進行比較外，建議進行變更前后產品拓展的質量屬性研究，并進行比較。此外，應明確質量分析項目、分析方法（包括檢定場所）、標準限度是否發生變更，質量標準及質控水平整體上不應降低。鼓勵采用更為靈敏的分析方法，若由于分析方法升級導致質量標準限度變更，則應進行充分的分析方法確證研究及方法橋接研究，以表明變更后質量標準并未實質性降低。檢定場所變更應按照相關要求開展方法轉移研究。

穩定性可比性研究中，在場地變更后有限的長期穩定性研究中可能無法發現明顯差異，加速和/或強制降解穩定性研究可更直觀且快速地反映產品的降解模式、降解途徑和降解速率，因此，除對場地變更前后多批次樣品進行長期穩定性可比性研究外，還應合理選擇敏感指標，對強制降解、加速穩定性進行可比性研究，以明確變更前后降解趨勢、降解速率等的可比性。如果原液的變更可能會影響制劑的穩定性，則應同時對原液（如涉及）和制劑進行強制降解和/或加速穩定性可比研究和長期穩定性考察。

4、溝通交流

血液制品場地變更通常伴隨其他關聯變更，本指導原則無法就全部變更情況逐一列舉，且變更分類往往需要結合研究結果、產品知識等進行風險評估和綜合判斷。鑒于血液制品的高風險性和稀缺性，同時考慮到原料血漿的綜合利用度，鼓勵持有人按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及生物制品變更技術指導原則的相關要求，通過溝通交流途徑，就預期的已上市血液制品場地變更及關聯變更策略、變更類別、支持變更的可比性方案和研究內容、上市后變更管理方案等關鍵技術問題與相應藥品監管部門及技術單位進行溝通，特別是可能對血液制品質量產生影響的重大變更。

三、變更類型事項及技術要求

血液制品場地變更往往不是獨立發生，可能伴隨或引發其他變更，即關聯變更。如，同時伴隨生產設備及生產工藝的變更、處方中輔料變更、質量標準變更等。本指導原則對僅發生場地變更及其可能的關聯變更事項進行例舉，并提出相關研究的技術要求。關聯變更需要在場地變更研究的基礎上，參考各項變更要求分別開展研究工作，并開展全面的變更可比性研究。當多個較低風險的變更事項關聯時，可能導致整體變更風險升級，建議關注多項關聯變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產生的疊加影響。具體分類原則參照上市后變更指導原則要求執行，本指導原則僅以表格方式提出不同變更事項需要開展的技術研究考慮。

由于各持有人實際情況不同，存在多種變更情形，本指導原則不能涵蓋所有關聯變更事項，對于本指導原則不涵蓋的變更事項，持有人應按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，結合持有人實際情況開展相應的可比性研究。

《已上市血液制品生產場地變更研究技術指導原則》發布實施

技術要求：

1、說明變更理由。對生產場地變更情況具體描述，包括生產廠的名稱（全稱）、地址（具體到廠房/車間、生產線、地理位置等）和功能等。

2、如涉及，明確設備和生產原材料（級別、檢定方法、質量標準）、生產規模和工藝批量、質量標準（分析項目、方法和限度）、與藥品直接接觸的包裝材料和容器等是否有改變，關注變更前后生產設施設備的性能、工作原理、生產能力等與生產工藝的匹配性。如涉及，提供支持性資料。

3、至少進行連續三批商業生產規模原液、半成品和制劑生產工藝驗證（若涉及多個規格，且僅灌裝量不同，應基于風險評估結果和平臺經驗制定工藝驗證方案，可適當減免驗證批次，如采用一個代表性規格的進行連續三批、其他規格各一批或括號法等進行工藝驗證）。若工藝驗證批次無法覆蓋最大商業化投漿規模，應至少在動態核查批次中包含最大商業化投漿規模批次，并完成全項注冊檢驗及可比性研究。應明確驗證批次規模（是否與設計生產能力相符）、生產工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規生產規模范圍）。工藝驗證應包括對連續生產批次符合其預定過程控制標準及質量標準進行的分析；對無菌生產、滅菌工藝的驗證；工藝對產品相關雜質種類和含量影響的分析驗證；對工藝相關雜質的去除能力驗證；委托中檢院開展病毒滅活/去除效果驗證；必要時，驗證內容還可能涉及中間產物貯藏時間的驗證，超濾膜和層析介質使用壽命的研究等。

4、提供變更可比性研究方案及研究結果。除特殊要求外，應對至少三批變更后原液、半成品和制劑進行質量分析，研究（鑒別、生物活性、純度、雜質、污染等），并與變更前數據（充分的歷史批次）進行可比性研究。若涉及，檢測場地發生變更的，需提供支持檢測方法學轉移的技術資料。

5、除特殊要求外，提供變更前后原液（如涉及）和制劑加速和/或降解條件下的結果。提供變更前后原液（如涉及）和制劑的實時/實際條件下的穩定性研究數據。對變更前后的原液（如涉及）和制劑的加速和/或強制降解以及實時/實際條件下的穩定性進行可比性研究。變更前的數據可為歷史穩定性檢定結果。若涉及，應進行運輸穩定性研究。

6、制定穩定性研究方案。繼續進行批準后長期穩定性研究，以確證原液（如涉及）和制劑的放置時間/有效期。承諾報告長期穩定性研究中出現的不合格情況。

7、原料血漿不應從血液傳染病高危人群中收集。提供所屬采漿機構至少近6 個月的固定獻血漿者的陽性檢測率（根據獻血漿者例數和捐獻血漿次數）和新獻血漿者的陽性檢測率。提供原料血漿復核檢驗質量回顧及風險評估資料。

8、具備采漿機構完整資料和資質證明。具有持有人與采漿機構的合同（質量協議等）文件。境外生產產品應具備原料血漿來源于非瘋牛病疫情地區/國家的證明。原料血漿的采集、檢驗、貯藏和運輸應當符合相關規定。

9、應當與單采血漿站建立信息交換系統，出現情況及時交換信息。應當建立原料血漿的追溯系統，確保每份原料血漿可追溯至獻血漿者，并可向前追溯到獻血漿者最后一次采集的血漿之 前至少檢疫期內所采集的原料血漿，或該獻血漿者的血液標本。該獻血漿者在某一次獻血漿后不再獻血漿，可用其血液標本檢定，合格時才能放行檢疫期前的原料血漿。

10、說明原材料變更理由。生產用原材料應滿足生產需求，且符合《中國藥典》及相關指導原則規定。提供變更后生產用原材料的來源、質量標準、檢定報告等資料。對于變更來源的，變更后級別和質量應不低于變更前。生產過程中有機溶劑的使用及殘留限值的規定應嚴格按照《中國藥典》、ICH“殘留溶劑測定法”的規定，避免使用第一類溶劑，限制使用第二類溶劑。如采用有機溶劑或其他物質進行提取、純化或滅活處理等，后續純化工藝應保證可有效去除制品中的有機溶劑或其他物質，去除工藝應經驗證；如涉及，修訂原液/制劑質量標準，設定殘留物的檢定項，并對新方法進行方法學驗證。對變更后生產用原材料進行安全風險評估，除原料血漿外，原則上不使用人源或動物源性材料；如涉及，應提供充分的依據，并提供生產原料不存在 BSE/TSE 潛在風險的信息和證據，如供應商名稱、原料來源的種屬和組織、動物的原產地、使用情況。對于自制的生產用原材料（如層析填料等），應提供其全套生產、質量、穩定性等研究資料。

11、說明變更理由。明確擬變更設備的信息，進行變更前后設備操作原理和關鍵技術參數的相似點和差異性的對比。對新增設備開展運行確認（OQ）和性能確認（PQ）。如涉及干熱滅活，則須重新開展對變更后產品干熱步驟(含凍干)的病毒滅活驗證。

12、如涉及，一次性使用系統應具有供應商質量保證/質量體系和核心驗證文件。持有人應結合血液制品生產對一次性使用系統進行驗證，包括化學兼容性、吸附能力、細菌挑戰、顆粒物、可提取物和/或浸出物等方面。若可提取物和/或浸出物的種類及含量較變更前發生變化時，應進一步評估這種變化對生產工藝（包括下游工藝）及產品的影響，研究新出現的可提取物和/或浸出物是否會與藥物發生相互作用。

13、說明變更理由。詳細說明變更的原因及具體變更情況（工藝路線、生產過程控制、可接受范圍等），進行變更前后工藝及過程控制的對比。對生產工藝的變更應進行全面的研究，根據風險評估分析對原液和制劑質量產生的影響。

14、提供生產工藝流程圖，標明工藝步驟和過程控制參數，顯示材料加入環節。對擬定生產工藝簡要敘述。明確變更后生產工藝規模、流程、工藝和過程參數（如層析介質、緩沖液、洗脫液、流速、填料載量、收峰條件等）、過程控制要求（如回收率、純度和雜質、微生物污染監測等）。

15、說明變更理由。提供變更前后質量標準對比表。提供變更前后多批次質量可比性研究數據，以證明變更后質量不低于變更前。對于分析方法變更的，須提供變更后方法學驗證資料及變更前后方法的可比性研究資料。增加標準檢定項目和/或變更分析方法變更的，需進行中檢院單項標準復核及檢驗。

16、說明變更理由。提供充分的處方開發研究資料和變更前后制劑處方對比表。如新增輔料，應提供詳細的證明性材料（來源、質量標準和/或內控標準、檢驗報告），輔料的關聯審評信息或無需關聯審評說明。原則上制劑的輔料應符合“生物制品生產用原材料及輔料的質量控制規程”的相關規定。如涉及，對質量標準進行必要的修訂。

17、必要時應根據產品的特點，選擇進行動物安全性、有效性評估，或臨床研究。

18、說明變更理由。闡述包材的選擇依據、合理性和適用性信息。提供變更前后包材對比表。提供變更后包材的來源、質量標準、檢定報告、登記信息、包材相容性和容器密封完整性等資料。預充式注射器需開展滑動力等研究，應提供其檢測方法及方法學驗證資料，并納入質量標準進行控制。

19、當藥學可比性研究數據不足以支持變更可比性時，應進行非臨床和/或臨床的橋接研究來確認可比性。否則需提供免除的依據。

20、必要時，進行特殊安全性試驗（涉及過敏、溶血和血管刺激等）。

四、其他考量

1、增加生產場地/生產線

增加生產場地或現有生產車間增加生產線原則上應符合本指導原則的要求。持有人應在持續生產過程中確保不同場地產品的質量可比性。

2、非臨床研究及臨床試驗

血液制品場地變更后產品，非臨床研究和/或臨床試驗的方式和程度應結合藥學可比性研究的結果、對產品性質了解的知識水平、已完成的相關非臨床和/或臨床試驗數據以及該產品的臨床應用等情形，基于具體問題具體分析的原則來確定。非臨床研究方面，原則上應完成制劑安全性研究（局部刺激試驗及溶血試驗等）。臨床試驗方面，應充分評估變更后產品的質量屬性對臨床安全性和有效性的影響，當特定質量屬性與安全性和有效性之間的關系尚未確定，或變更前后產品的質量屬性存在差異的情況下，應開展相應的臨床試驗。

3、風險管控

參考ICHQ12 等先進監管模式，持有人可以自主選擇使用變更管理工具，如既定條件、上市后變更管理方案（PACMP）和生命周期管理等，實現對血液制品上市后變更策略性的規劃和高效的管理。

五、參考文獻

1、WHO. WHO EXPERT COMMITTEE ON BIOLOGICAL STANDARDIZATION (52nd report: WHO TRS N°924 (A4): 2001).Annex 4: Guidelines on viral inactivation and removal procedures intended to assure the viral safety of human blood plasma products.

2、國家藥典委員會．中華人民共和國家藥典［S］.2020 版．北京：中國醫藥科技出社版．

3、NMPA.血液制品去除/滅活病毒技術方法及驗證指導原則（2002）.

4、NMPA. 已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則（試行）（2021）.

5、NMPA. 已上市疫苗藥學變更研究技術指導原則（試行）（2024）.

6、NMPA.疫苗生產場地變更質量可比性研究技術指導原則（2014）.

7、ICH Q5C: Stability testing of biotechnological /biological products. November 1995.

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