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 剛剛，國家藥品監督管(guan)理局醫療器械技術審評中心發(fa)布《醫療器械臨床(chuang)試(shi)驗適應性設計技術指(zhi)導(dao)原則（試(shi)行）（征求意見稿）》，內(nei)容如下：

 

醫療器械臨床(chuang)試驗適(shi)應性設計技術指導原(yuan)則（試行）

（征求意見稿）

 

本指(zhi)導(dao)(dao)原則(ze)旨在初步(bu)規范醫(yi)療器械適(shi)應(ying)(ying)性設計(ji)臨床試(shi)驗(yan)的開(kai)展，對(dui)注冊申(shen)請人開(kai)展適(shi)應(ying)(ying)性設計(ji)臨床試(shi)驗(yan)需要考慮的因素(su)、常見的適(shi)應(ying)(ying)性設計(ji)類型(xing)、統計(ji)分析原則(ze)等(deng)提(ti)出建(jian)議，同(tong)時也(ye)為臨床技(ji)術審評(ping)部門在技(ji)術審評(ping)時提(ti)供技(ji)術指(zhi)導(dao)(dao)。

本(ben)指(zhi)導(dao)原則是提供申請人和審查(cha)人員使(shi)用的技術(shu)指(zhi)導(dao)文件，不涉(she)及注冊審批等(deng)行政(zheng)事項，亦不作為法規(gui)強制執(zhi)行。應(ying)在遵循相關(guan)法規(gui)的前提下使(shi)用本(ben)指(zhi)導(dao)原則。

本指(zhi)(zhi)導原(yuan)則是在現行(xing)法(fa)規(gui)和(he)標(biao)準(zhun)體系以(yi)及當前認知水平下制定的(de)，隨著法(fa)規(gui)和(he)標(biao)準(zhun)的(de)不(bu)(bu)斷(duan)完(wan)善，以(yi)及科學(xue)技術的(de)不(bu)(bu)斷(duan)發展，本指(zhi)(zhi)導原(yuan)則的(de)相關(guan)內容也將進行(xing)適時調整。

 

一、適用范圍

醫(yi)療器械臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)適應(ying)性(xing)(xing)(xing)設計(ji)(ji)是按照(zhao)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)方案的(de)(de)(de)預先規定，在(zai)不影響(xiang)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)完整性(xing)(xing)(xing)（integrity）和(he)合(he)理性(xing)(xing)(xing)（validity）的(de)(de)(de)前提下(xia)，基于臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)期間(jian)累積(ji)的(de)(de)(de)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)數據(ju)，對臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)設計(ji)(ji)進行(xing)前瞻(zhan)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)有計(ji)(ji)劃的(de)(de)(de)調整的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)設計(ji)(ji)。需要特別強調的(de)(de)(de)是，為了保證臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)完整性(xing)(xing)(xing)和(he)合(he)理性(xing)(xing)(xing)，所有適應(ying)性(xing)(xing)(xing)調整應(ying)當(dang)在(zai)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)開始前的(de)(de)(de)臨(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)方案中進行(xing)前瞻(zhan)性(xing)(xing)(xing)的(de)(de)(de)計(ji)(ji)劃和(he)描述。

對(dui)于通(tong)過臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)進(jin)行臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)評價的醫療器(qi)(qi)械(xie)，申請人(ren)應根據《醫療器(qi)(qi)械(xie)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)指導(dao)原則(ze)(ze)》進(jin)行臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)。在此基礎(chu)上(shang)(shang)，若醫療器(qi)(qi)械(xie)上(shang)(shang)市(shi)前確證性(xing)(xing)(xing)(xing)隨(sui)機對(dui)照(zhao)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)采(cai)用適應性(xing)(xing)(xing)(xing)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)，申請人(ren)可(ke)依據本(ben)指導(dao)原則(ze)(ze)對(dui)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)的科學性(xing)(xing)(xing)(xing)進(jin)行分析評價以(yi)完善臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)。本(ben)指導(dao)原則(ze)(ze)不(bu)(bu)作(zuo)為醫療器(qi)(qi)械(xie)是否(fou)可(ke)以(yi)進(jin)行適應性(xing)(xing)(xing)(xing)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)的判(pan)定依據，僅對(dui)申請人(ren)確認(ren)通(tong)過適應性(xing)(xing)(xing)(xing)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)開(kai)展臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)的研究設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)和實(shi)施過程(cheng)提(ti)供技術指導(dao)。臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)不(bu)(bu)恰當(dang)采(cai)用適應性(xing)(xing)(xing)(xing)設(she)(she)(she)(she)計(ji)(ji)可(ke)能導(dao)致臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)(shi)(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)產生(sheng)的臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)證據不(bu)(bu)能證明醫療器(qi)(qi)械(xie)的安全有效性(xing)(xing)(xing)(xing)。本(ben)指導(dao)原則(ze)(ze)不(bu)(bu)適用于按照(zhao)醫療器(qi)(qi)械(xie)管理的體外診斷(duan)試(shi)(shi)(shi)(shi)劑。

 

二、適應性設計的特(te)點(dian)和(he)局限性

（一）適應(ying)性設計的(de)特點

全(quan)新設(she)(she)計(ji)(ji)、全(quan)新工作原理或全(quan)新適(shi)(shi)用(yong)范圍(wei)的(de)(de)(de)醫(yi)(yi)療(liao)器械(xie)(xie)，在(zai)開展確證性(xing)(xing)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)時，由(you)于缺(que)乏臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)數(shu)據(ju)(ju)或者(zhe)僅能依賴于非常有(you)(you)(you)限的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)數(shu)據(ju)(ju)（如(ru)可(ke)行(xing)性(xing)(xing)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)數(shu)據(ju)(ju)）等，而存在(zai)個別臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)關鍵(jian)要素的(de)(de)(de)不(bu)確定性(xing)(xing)，如(ru)效(xiao)應(ying)量（effect size）等。傳統臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)樣本量計(ji)(ji)算使用(yong)的(de)(de)(de)參(can)數(shu)通常來(lai)自(zi)已有(you)(you)(you)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)數(shu)據(ju)(ju)，當(dang)醫(yi)(yi)療(liao)器械(xie)(xie)的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)效(xiao)果(guo)不(bu)能通過現有(you)(you)(you)數(shu)據(ju)(ju)進行(xing)合(he)理估(gu)計(ji)(ji)時，采用(yong)傳統臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)，可(ke)能會(hui)拒絕有(you)(you)(you)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)意義但未達到檢(jian)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)假設(she)(she)的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)結果(guo)。適(shi)(shi)應(ying)性(xing)(xing)設(she)(she)計(ji)(ji)允許(xu)按照預先設(she)(she)定的(de)(de)(de)計(ji)(ji)劃，根據(ju)(ju)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)期間累積(ji)的(de)(de)(de)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)數(shu)據(ju)(ju)，在(zai)期中分析時對試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)進行(xing)調整，以修正初始臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)的(de)(de)(de)偏差(cha)。適(shi)(shi)應(ying)性(xing)(xing)設(she)(she)計(ji)(ji)旨(zhi)在(zai)更好地(di)設(she)(she)計(ji)(ji)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，而不(bu)是臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)可(ke)能失敗時的(de)(de)(de)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)時補(bu)救，亦不(bu)是臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)時提前結束臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)理由(you)。適(shi)(shi)應(ying)性(xing)(xing)設(she)(she)計(ji)(ji)可(ke)以減少臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)試(shi)(shi)驗(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)結果(guo)的(de)(de)(de)不(bu)確定性(xing)(xing)，但無(wu)(wu)法彌補(bu)醫(yi)(yi)療(liao)器械(xie)(xie)本身的(de)(de)(de)設(she)(she)計(ji)(ji)缺(que)陷或解(jie)決(jue)醫(yi)(yi)療(liao)器械(xie)(xie)本身無(wu)(wu)效(xiao)的(de)(de)(de)問題(ti)。若同(tong)類產品在(zai)境內外已有(you)(you)(you)臨(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)(chuang)數(shu)據(ju)(ju)，不(bu)推薦(jian)使用(yong)適(shi)(shi)應(ying)性(xing)(xing)設(she)(she)計(ji)(ji)。

（二）適(shi)應性設(she)計的局限性

1.如采用適應(ying)性(xing)(xing)設計，在(zai)設計階段(duan)通常(chang)需要開展更深入的(de)研究和更仔(zi)細的(de)計劃，以確保設計的(de)科學性(xing)(xing)；

2.適應(ying)性設計(ji)更(geng)復(fu)雜，其操作(zuo)成本更(geng)高(gao)、實施難度更(geng)大，結果解讀可能更(geng)困(kun)難；

3.適應(ying)性設計在臨床試驗實施過(guo)程中，因(yin)其操(cao)作(zuo)的復(fu)雜性，如果出(chu)現操(cao)作(zuo)不當，可能引入操(cao)作(zuo)偏倚，破(po)壞(huai)試驗的完整性，從(cong)而不能證明(ming)試驗醫療器械的安全有(you)效性；

4.按照(zhao)臨(lin)床(chuang)試驗方(fang)案的(de)預先規定，在對臨(lin)床(chuang)試驗進行適應性調整后，可能(neng)導致調整前后的(de)結(jie)(jie)果不一致，進而(er)無法(fa)解釋(shi)臨(lin)床(chuang)試驗結(jie)(jie)果；

5.適(shi)應性設計(ji)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)最大樣本量、臨(lin)床(chuang)試(shi)驗周期、準(zhun)備(bei)時間和決策(ce)時間等通常大于傳統臨(lin)床(chuang)試(shi)驗設計(ji)；

6.適應性設計(ji)對臨(lin)床試(shi)驗(yan)管理團(tuan)隊(dui)、數據管理團(tuan)隊(dui)、統計(ji)團(tuan)隊(dui)有更高的要求(qiu)。

 

三、適應(ying)性(xing)設計需(xu)要考慮的(de)因素

與(yu)傳統臨床試驗設計(ji)相比(bi)，適(shi)應性設計(ji)在方(fang)(fang)案制定、實施、統計(ji)分(fen)析等各方(fang)(fang)面(mian)更(geng)加復雜(za)，在臨床試驗實施過程中(zhong)可能會引入更(geng)多(duo)的偏倚和不(bu)確(que)定性。因(yin)此，在采用適(shi)應性設計(ji)時，應結合(he)醫療(liao)器械的具體特(te)點，可從以下幾方(fang)(fang)面(mian)進行綜合(he)考(kao)慮。

適應性設計的完整性

適應(ying)性(xing)(xing)設(she)計的完整性(xing)(xing)是指對臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)操(cao)作(zuo)引入(ru)(ru)偏(pian)倚的有效控制。適應(ying)性(xing)(xing)設(she)計應(ying)當按照(zhao)預先設(she)定的計劃對方案進行調(diao)整，并保(bao)持(chi)期(qi)(qi)中(zhong)分(fen)析(xi)結果的盲(mang)態，以最大限度(du)地減(jian)少操(cao)作(zuo)偏(pian)倚，防止(zhi)期(qi)(qi)中(zhong)分(fen)析(xi)信息擴散，杜絕獲知(zhi)期(qi)(qi)中(zhong)分(fen)析(xi)結果后的人(ren)為篡改數據或結果，確保(bao)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)的完整性(xing)(xing)。同時也(ye)應(ying)該避免通過(guo)適應(ying)性(xing)(xing)調(diao)整，間(jian)接(jie)推出期(qi)(qi)中(zhong)分(fen)析(xi)結果，這種情況(kuang)下會影響后續試(shi)驗(yan)的執行和引入(ru)(ru)操(cao)作(zuo)偏(pian)倚。

適(shi)應(ying)性設(she)計的(de)實施過程中(zhong)，期中(zhong)分析、適(shi)應(ying)性調整的(de)選擇和(he)決(jue)策(ce)應(ying)當由獨立的(de)數據監查委(wei)員會（或獨立的(de)第(di)三方團隊來進行。

適應性設計的適用性

適應性(xing)設(she)計(ji)的適用(yong)性(xing)是指(zhi)計(ji)劃(hua)開展的試(shi)驗是否適合采(cai)用(yong)適應性(xing)設(she)計(ji)。適應性(xing)設(she)計(ji)因其(qi)(qi)設(she)計(ji)的復雜(za)性(xing)，申請人需要在設(she)計(ji)階(jie)段進行深入地研究和仔細地計(ji)劃(hua)，有充(chong)足的研究證據證明其(qi)(qi)必(bi)要性(xing)（如預(yu)期提(ti)升試(shi)驗效率(lv)并確(que)保質量等(deng)），并在臨(lin)床試(shi)驗方案中進行充(chong)分論述。

適應性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)因(yin)其設(she)計(ji)(ji)(ji)的復雜性(xing)，需要專(zhuan)業的臨床、統計(ji)(ji)(ji)知識和技術支持，在設(she)計(ji)(ji)(ji)、實施和統計(ji)(ji)(ji)分析方面均(jun)應避免(mian)過于(yu)復雜的設(she)計(ji)(ji)(ji)，試驗實施中盡量避免(mian)引(yin)入(ru)操作偏倚以及其他難(nan)以克服的挑戰。

適應性設計(ji)宜簡易可(ke)行，通常(chang)適合解決醫療器(qi)械(xie)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗設計(ji)的(de)個別(bie)不(bu)確定(ding)問題。需要(yao)解決的(de)不(bu)確定(ding)問題越(yue)多，適應性設計(ji)將會(hui)越(yue)復雜。復雜的(de)適應性設計(ji)在臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗操作(zuo)(zuo)和實施中更為困(kun)難，潛在的(de)操作(zuo)(zuo)偏倚風險會(hui)增加臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗結果(guo)解釋(shi)的(de)復雜性。

由于采用(yong)適(shi)應(ying)性設計的(de)(de)醫療器械(xie)臨床(chuang)(chuang)效(xiao)果存在不(bu)確定性，與(yu)傳統臨床(chuang)(chuang)試驗相比，通常會進行更長時間的(de)(de)隨(sui)訪，用(yong)以(yi)充分評價醫療器械(xie)的(de)(de)安全性和有效(xiao)性（適(shi)應(ying)性的(de)(de)調整(zheng)通常不(bu)包括隨(sui)訪時間）。適(shi)應(ying)性設計的(de)(de)研究規模與(yu)傳統臨床(chuang)(chuang)試驗設計相比也(ye)更大。

適應性設計的可行性

適應(ying)(ying)性設(she)計的(de)可行(xing)性是指試驗的(de)適應(ying)(ying)性調整(zheng)能否(fou)(fou)在實際中實施(shi)。開展適應(ying)(ying)性設(she)計時，應(ying)(ying)充(chong)分考慮以下因素，以確(que)認適應(ying)(ying)性設(she)計是否(fou)(fou)可行(xing)：

1.適(shi)應(ying)性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)的可(ke)行(xing)性(xing)。適(shi)應(ying)性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)由(you)于其設(she)計(ji)(ji)(ji)的復雜性(xing)，如(ru)(ru)果團隊(dui)能(neng)(neng)力、試(shi)驗(yan)(yan)經(jing)費(fei)、試(shi)驗(yan)(yan)物資供(gong)應(ying)等難以達(da)到高(gao)效、快速、節(jie)約的要求，將導(dao)致試(shi)驗(yan)(yan)可(ke)行(xing)性(xing)不(bu)(bu)(bu)足(zu)。例如(ru)(ru)，臨床試(shi)驗(yan)(yan)設(she)計(ji)(ji)(ji)方案(an)討論可(ke)能(neng)(neng)需要耗費(fei)大(da)量時(shi)間；數據(ju)管理如(ru)(ru)果缺乏時(shi)效性(xing)且質(zhi)量控(kong)制不(bu)(bu)(bu)足(zu)，將不(bu)(bu)(bu)能(neng)(neng)及時(shi)提供(gong)高(gao)質(zhi)量數據(ju)進行(xing)期中分(fen)析(xi)；期中分(fen)析(xi)可(ke)能(neng)(neng)花(hua)費(fei)大(da)量時(shi)間，且如(ru)(ru)果決策不(bu)(bu)(bu)力，久議不(bu)(bu)(bu)決，可(ke)能(neng)(neng)錯(cuo)過設(she)計(ji)(ji)(ji)的時(shi)間窗；經(jing)費(fei)不(bu)(bu)(bu)到位、管理和支撐團隊(dui)力量不(bu)(bu)(bu)足(zu)、試(shi)驗(yan)(yan)用物資調配不(bu)(bu)(bu)及時(shi)等，均會使設(she)計(ji)(ji)(ji)方案(an)難以落地(di)。

2.臨(lin)床試驗周期。在(zai)設計(ji)階段，通常需要(yao)有足(zu)夠的(de)時間來(lai)進行臨(lin)床試驗的(de)設計(ji)，評估和(he)比(bi)較適(shi)應性(xing)設計(ji)的(de)完整性(xing)、適(shi)用(yong)性(xing)、可行性(xing)和(he)合理性(xing)；在(zai)實(shi)施階段，需要(yao)有足(zu)夠的(de)時間根據累積的(de)數(shu)據進行期中(zhong)(zhong)分析，召開(kai)獨立數(shu)據監查委(wei)員會(hui)(hui)會(hui)(hui)議，并進行期中(zhong)(zhong)決策。

3.納入受試者的速度。當受試者入組(zu)較快時，可(ke)能沒(mei)有足夠的時間來實施適應性調整。

適應性設計的合理性

適(shi)(shi)(shi)應性設(she)計(ji)(ji)的(de)合理(li)性是醫療器械臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗采用適(shi)(shi)(shi)應性設(she)計(ji)(ji)的(de)重要前提。適(shi)(shi)(shi)應性設(she)計(ji)(ji)的(de)合理(li)性是指臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗的(de)總I類錯誤率(lv)能(neng)否(fou)(fou)得到控制(zhi)，以(yi)及能(neng)否(fou)(fou)確保(bao)足(zu)夠(gou)的(de)把握度，能(neng)否(fou)(fou)正確估計(ji)(ji)療效和(he)安全性，能(neng)否(fou)(fou)確保(bao)試(shi)驗結(jie)果的(de)可信(xin)度、可解釋性和(he)說服力。適(shi)(shi)(shi)應性設(she)計(ji)(ji)需要進行(xing)科學合理(li)的(de)設(she)計(ji)(ji)、嚴格的(de)實施和(he)專(zhuan)業的(de)統(tong)計(ji)(ji)分析，以(yi)確保(bao)臨床(chuang)(chuang)試(shi)驗結(jie)果的(de)可靠性。

1.方案設計(ji)的(de)合理性。應在方案中(zhong)考慮(lv)適應性調整的(de)統(tong)計(ji)檢驗(yan)的(de)多(duo)重(zhong)性問題(ti)，需將總I類錯誤率控(kong)制(zhi)在方案預先(xian)設定的(de)水平。方案設計(ji)中(zhong)應預先(xian)規定科學合理的(de)統(tong)計(ji)分(fen)析方法，以保證臨床試驗(yan)結果的(de)可(ke)解釋性。

2.實施(shi)過程(cheng)(cheng)的合理性(xing)(xing)(xing)。適(shi)應(ying)性(xing)(xing)(xing)設計臨床(chuang)試驗在實施(shi)過程(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)應(ying)維(wei)(wei)持(chi)整個過程(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)的完(wan)整性(xing)(xing)(xing)，應(ying)維(wei)(wei)持(chi)期中(zhong)(zhong)分析結果的盲態，在最大程(cheng)(cheng)度上(shang)避免因適(shi)應(ying)性(xing)(xing)(xing)調整而(er)引(yin)入偏倚。

在按照臨床試驗方案的(de)(de)預先(xian)規劃進行期中(zhong)(zhong)分(fen)析時，若數據分(fen)析結(jie)果被申辦者、研究者和受(shou)試者得(de)知(zhi)，可能會(hui)影(ying)響(xiang)臨床試驗實施并帶來(lai)操作偏倚等(deng)。因此(ci)為避(bi)免上述情況(kuang)發生，期中(zhong)(zhong)分(fen)析應由獨立的(de)(de)第三方團(tuan)隊完成(cheng)，如(ru)獨立的(de)(de)數據監察委員會(hui)等(deng)。

3.結(jie)果(guo)解(jie)釋的(de)合(he)理(li)性。應(ying)(ying)嚴(yan)格按照臨(lin)(lin)(lin)床試驗方案的(de)預先(xian)規定進行(xing)適應(ying)(ying)性調整。進行(xing)調整后，應(ying)(ying)對臨(lin)(lin)(lin)床試驗結(jie)果(guo)進行(xing)科(ke)學合(he)理(li)的(de)解(jie)釋。當(dang)適應(ying)(ying)性調整前后的(de)臨(lin)(lin)(lin)床試驗結(jie)論不(bu)一致，則可能無法(fa)解(jie)釋醫療器械(xie)的(de)安全(quan)有效性。

 

四、常見的適應性調整

成組序貫設計

成組序貫設計(ji)是指按照臨(lin)(lin)床試驗方(fang)案(an)的(de)預先規(gui)定進行期中(zhong)分析，根據期中(zhong)分析的(de)結果進行決策(ce)，確(que)定是否(fou)(fou)(fou)繼(ji)續臨(lin)(lin)床試驗、是否(fou)(fou)(fou)因安(an)全性問題(ti)或無效而終止(zhi)試驗、是否(fou)(fou)(fou)達到方(fang)案(an)規(gui)定的(de)要求而終止(zhi)試驗。

成組序貫設計可以依(yi)據傳統頻率統計或貝葉(xie)斯(si)方(fang)法，在(zai)臨(lin)床試驗方(fang)案中(zhong)應預先規定期中(zhong)分析和統計分析計劃，控制(zhi)總I類(lei)錯(cuo)誤(wu)的概率，對(dui)顯著性水平α適當調整(zheng)。調整(zheng)I類(lei)錯(cuo)誤(wu)概率的常用方(fang)法包括Pocock、O'Brien-Fleming、Lan-DeMets方(fang)法等。

如果(guo)器械性能(neng)好(hao)于預(yu)(yu)期，有足夠的(de)(de)安全數據，且不存(cun)在(zai)倫理問題，成(cheng)組序貫設計(ji)可(ke)(ke)以按(an)照臨(lin)床試(shi)驗(yan)方(fang)案的(de)(de)預(yu)(yu)先規定，終(zhong)止試(shi)驗(yan)并得出試(shi)驗(yan)成(cheng)功的(de)(de)結論(lun)。例如，試(shi)驗(yan)器械的(de)(de)性能(neng)實(shi)際上可(ke)(ke)能(neng)優于預(yu)(yu)期，申請人認為研究可(ke)(ke)能(neng)會在(zai)期中分析時(shi)產生(sheng)有統計(ji)學意(yi)義的(de)(de)結果(guo)，則(ze)可(ke)(ke)選擇成(cheng)組序貫設計(ji)。

成組序貫(guan)設計的(de)局(ju)限性(xing)是(shi)可(ke)能(neng)影(ying)響(xiang)試(shi)驗設計的(de)完整性(xing)，期(qi)中(zhong)分(fen)(fen)析可(ke)能(neng)會(hui)對(dui)后(hou)續試(shi)驗引入偏倚(yi)，例如，期(qi)中(zhong)分(fen)(fen)析后(hou)決定(ding)繼續開展(zhan)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗，研究者(zhe)可(ke)能(neng)推斷(duan)出該期(qi)中(zhong)分(fen)(fen)析未得出足夠大(da)的(de)效應量(liang)，從(cong)而可(ke)能(neng)影(ying)響(xiang)其后(hou)續行(xing)為，如受試(shi)者(zhe)的(de)選擇，或改變(bian)對(dui)試(shi)驗組/對(dui)照組受試(shi)者(zhe)的(de)治療(liao)。

樣本量再估計

樣本量(liang)(liang)再估計(ji)是指依據(ju)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)方案(an)中預先設定的期中分析(xi)計(ji)劃，利(li)用累積的試(shi)驗(yan)數據(ju)重新計(ji)算樣本量(liang)(liang)，以避免(mian)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)檢驗(yan)效(xiao)能(neng)不足，需要指出的是，樣本量(liang)(liang)再估計(ji)應當(dang)控制I類錯誤率。

若臨床試(shi)(shi)驗方案未預先(xian)規定(ding)樣(yang)本(ben)量(liang)調整而在臨床試(shi)(shi)驗實(shi)施過程中增(zeng)加樣(yang)本(ben)量(liang)，可(ke)能會使I類錯(cuo)誤升高，因此不(bu)得在傳統臨床試(shi)(shi)驗設計(ji)中進(jin)行樣(yang)本(ben)量(liang)再(zai)估計(ji)。樣(yang)本(ben)量(liang)再(zai)估計(ji)不(bu)應當作為挽救已經失敗的(de)傳統臨床試(shi)(shi)驗的(de)方法。

樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)再估計(ji)(ji)(ji)應當(dang)選擇(ze)合(he)適的(de)(de)期中(zhong)分析(xi)時(shi)間(jian)(jian)點。如(ru)(ru)(ru)果(guo)期中(zhong)分析(xi)時(shi)間(jian)(jian)過(guo)早，數(shu)據尚不(bu)穩定，導(dao)致樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)計(ji)(ji)(ji)算參數(shu)誤差過(guo)大(da)，無(wu)法(fa)(fa)獲得最(zui)優樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)；如(ru)(ru)(ru)果(guo)期中(zhong)分析(xi)時(shi)間(jian)(jian)過(guo)晚，則可能(neng)來不(bu)及進(jin)(jin)行調整(zheng)(zheng)。如(ru)(ru)(ru)果(guo)主要評(ping)價(jia)指標(biao)(biao)的(de)(de)觀(guan)察時(shi)間(jian)(jian)較長（如(ru)(ru)(ru)評(ping)價(jia)時(shi)間(jian)(jian)為2年），則需要用可靠(kao)(kao)的(de)(de)替代(dai)指標(biao)(biao)進(jin)(jin)行預測，如(ru)(ru)(ru)果(guo)無(wu)可靠(kao)(kao)的(de)(de)替代(dai)指標(biao)(biao)，可能(neng)無(wu)法(fa)(fa)采用樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)再估計(ji)(ji)(ji)。樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)再估計(ji)(ji)(ji)通常進(jin)(jin)行單(dan)次期中(zhong)分析(xi)，不(bu)宜做多(duo)次樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)再估計(ji)(ji)(ji)，當(dang)重(zhong)新估計(ji)(ji)(ji)的(de)(de)樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)少于最(zui)初設計(ji)(ji)(ji)的(de)(de)樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)時(shi)，不(bu)接(jie)受樣(yang)(yang)(yang)(yang)本(ben)(ben)(ben)(ben)量(liang)(liang)(liang)減少的(de)(de)調整(zheng)(zheng)。

樣(yang)本(ben)量(liang)再(zai)估計(ji)的(de)方(fang)法(fa)包括非(fei)比(bi)較(jiao)分(fen)(fen)(fen)析(xi)方(fang)法(fa)（盲態方(fang)法(fa)）和(he)比(bi)較(jiao)分(fen)(fen)(fen)析(xi)方(fang)法(fa)（非(fei)盲態方(fang)法(fa)）。非(fei)比(bi)較(jiao)分(fen)(fen)(fen)析(xi)方(fang)法(fa)是(shi)指(zhi)期中(zhong)分(fen)(fen)(fen)析(xi)時(shi)(shi)不使用(yong)臨(lin)(lin)床(chuang)試驗分(fen)(fen)(fen)組信(xin)(xin)息，未做任(ren)何涉及(ji)(ji)組間(jian)比(bi)較(jiao)的(de)分(fen)(fen)(fen)析(xi)，僅根據臨(lin)(lin)床(chuang)試驗的(de)累積數據，計(ji)算樣(yang)本(ben)量(liang)的(de)重要參數(如合(he)并(bing)方(fang)差或合(he)并(bing)事件發生(sheng)率)，并(bing)據此對(dui)樣(yang)本(ben)量(liang)進(jin)行再(zai)估計(ji)。非(fei)比(bi)較(jiao)分(fen)(fen)(fen)析(xi)方(fang)法(fa)由于不涉及(ji)(ji)組間(jian)的(de)比(bi)較(jiao)，一般不需(xu)(xu)要調整(zheng)I類錯(cuo)誤。比(bi)較(jiao)分(fen)(fen)(fen)析(xi)方(fang)法(fa)是(shi)指(zhi)期中(zhong)分(fen)(fen)(fen)析(xi)時(shi)(shi)使用(yong)了臨(lin)(lin)床(chuang)試驗分(fen)(fen)(fen)組信(xin)(xin)息，分(fen)(fen)(fen)析(xi)內(nei)容涉及(ji)(ji)組間(jian)比(bi)較(jiao)，根據臨(lin)(lin)床(chuang)試驗的(de)累積數據以及(ji)(ji)分(fen)(fen)(fen)組信(xin)(xin)息，計(ji)算各(ge)組樣(yang)本(ben)量(liang)的(de)重要參數(如各(ge)組結(jie)局指(zhi)標信(xin)(xin)息)，然后對(dui)樣(yang)本(ben)量(liang)進(jin)行再(zai)估計(ji)，因期中(zhong)分(fen)(fen)(fen)析(xi)涉及(ji)(ji)組間(jian)的(de)比(bi)較(jiao)，需(xu)(xu)要對(dui)I類錯(cuo)誤率進(jin)行相應(ying)調整(zheng)。采用(yong)比(bi)較(jiao)分(fen)(fen)(fen)析(xi)方(fang)法(fa)需(xu)(xu)要獨立第三方(fang)團隊進(jin)行分(fen)(fen)(fen)析(xi)，以確保對(dui)申辦者、研究者和(he)參與者的(de)盲態。

適應性富集設計

富(fu)集(ji)設(she)計是(shi)為了(le)選(xuan)擇最(zui)(zui)有可能從試驗(yan)(yan)醫(yi)療(liao)器械獲(huo)益的(de)(de)受(shou)(shou)試者(zhe)參與(yu)試驗(yan)(yan)，在臨床試驗(yan)(yan)中根據受(shou)(shou)試者(zhe)的(de)(de)某些特(te)征（如人口學(xue)、影像學(xue)、病理(li)生理(li)學(xue)、組(zu)織(zhi)學(xue)等）前瞻性地定義從試驗(yan)(yan)醫(yi)療(liao)器械中獲(huo)益最(zui)(zui)大化的(de)(de)目標人群(qun)。

適應(ying)(ying)性富集設計是(shi)指按照臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗方案(an)的(de)(de)預先(xian)規定，根據(ju)期中分析(xi)的(de)(de)結(jie)果，對試(shi)驗后續階(jie)段的(de)(de)目標人(ren)群(qun)進行適應(ying)(ying)性調整，一(yi)般為(wei)符合納入排除(chu)標準的(de)(de)全人(ren)群(qun)或其中的(de)(de)亞群(qun)。臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)(de)后續階(jie)段可能繼續在(zai)全人(ren)群(qun)中進行，或者僅入組亞組人(ren)群(qun)。臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗統(tong)計分析(xi)應(ying)(ying)當采用相(xiang)應(ying)(ying)的(de)(de)方法(fa)以(yi)控制(zhi)I類錯誤率。需(xu)對臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗所有受試(shi)者數(shu)據(ju)進行統(tong)計分析(xi)。

適應性富集(ji)設計(ji)期中分析進(jin)(jin)行(xing)(xing)(xing)比較分析時，可(ke)以篩選出可(ke)能對試(shi)驗醫療器械使用效(xiao)果(guo)更佳的(de)受試(shi)者亞(ya)(ya)組(zu)(zu)。一種(zhong)調(diao)整方(fang)(fang)(fang)式(shi)是可(ke)以在(zai)(zai)臨(lin)(lin)床(chuang)試(shi)驗方(fang)(fang)(fang)案預先規定的(de)期中分析中，對上述差異進(jin)(jin)行(xing)(xing)(xing)評估，并(bing)對后續(xu)納入(ru)的(de)亞(ya)(ya)組(zu)(zu)人(ren)群(qun)（疾病亞(ya)(ya)型）進(jin)(jin)行(xing)(xing)(xing)調(diao)整，進(jin)(jin)而(er)僅入(ru)組(zu)(zu)該亞(ya)(ya)組(zu)(zu)人(ren)群(qun)，但重要的(de)納入(ru)排除標準不建議進(jin)(jin)行(xing)(xing)(xing)修改；另一種(zhong)調(diao)整方(fang)(fang)(fang)式(shi)是在(zai)(zai)期中分析結(jie)果(guo)表明(ming)臨(lin)(lin)床(chuang)效(xiao)果(guo)在(zai)(zai)亞(ya)(ya)組(zu)(zu)間(jian)差異較大而(er)不應簡單(dan)合并(bing)亞(ya)(ya)組(zu)(zu)進(jin)(jin)行(xing)(xing)(xing)最終分析的(de)情(qing)況(kuang)下，繼續(xu)納入(ru)全人(ren)群(qun)，并(bing)結(jie)合樣本量再(zai)估計(ji)，需要分別明(ming)確定義(yi)全人(ren)群(qun)和(he)亞(ya)(ya)組(zu)(zu)的(de)統(tong)計(ji)假設和(he)相應的(de)統(tong)計(ji)方(fang)(fang)(fang)法，建議保證每(mei)個亞(ya)(ya)組(zu)(zu)有足夠的(de)樣本量進(jin)(jin)行(xing)(xing)(xing)分析。

 

五、特(te)殊的適應性調整(zheng)

（一）多重適(shi)應性設計

多(duo)重適應性設(she)(she)計(ji)(ji)是(shi)指在一個(ge)臨床試驗(yan)中采用了多(duo)于一種適應性調整方法的(de)臨床試驗(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)。多(duo)重適應性設(she)(she)計(ji)(ji)在理論上是(shi)可行的(de)，但是(shi)因(yin)其可能涉(she)及多(duo)重檢驗(yan)，增加(jia)了試驗(yan)設(she)(she)計(ji)(ji)、實施(shi)和(he)管理的(de)難度，在方案設(she)(she)計(ji)(ji)上更加(jia)復雜(za)、對結果的(de)解釋難度加(jia)大、對統計(ji)(ji)分析方法的(de)要求更高(gao)，在醫療器(qi)械中應用較(jiao)為罕見。

（二）調整試驗組組數

若臨床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)中包含多個試(shi)驗(yan)(yan)組(zu)，適應性(xing)(xing)設(she)計可以在(zai)研(yan)究過(guo)程中根據(ju)(ju)(ju)其(qi)期(qi)中數(shu)據(ju)(ju)(ju)，淘汰效果差(cha)或存在(zai)安全性(xing)(xing)問題的試(shi)驗(yan)(yan)組(zu)，選擇最優的試(shi)驗(yan)(yan)組(zu)。該方法一(yi)般不在(zai)確證性(xing)(xing)臨床(chuang)試(shi)驗(yan)(yan)中使(shi)用，在(zai)非臨床(chuang)證據(ju)(ju)(ju)充分，符合(he)倫理要求的情況下，在(zai)可行性(xing)(xing)研(yan)究中可考慮采(cai)用調整試(shi)驗(yan)(yan)組(zu)組(zu)數(shu)的適應性(xing)(xing)設(she)計。

 

六(liu)、適應(ying)性設計的方(fang)案設計、實施(shi)和統(tong)計分(fen)析

在醫療器械(xie)適應(ying)性設(she)計臨床試驗的方(fang)案設(she)計、實施和(he)統(tong)計分析過(guo)程中，應(ying)重點關注以下幾個方(fang)面：

方案設計

適(shi)應(ying)(ying)性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)要求(qiu)保(bao)(bao)持(chi)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)的(de)(de)完整(zheng)性(xing)、適(shi)用(yong)性(xing)、可行性(xing)和合理(li)性(xing)，所有的(de)(de)適(shi)應(ying)(ying)性(xing)調(diao)整(zheng)必須在(zai)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)方(fang)案中事先計(ji)(ji)(ji)劃(hua)并詳細(xi)記(ji)錄。適(shi)應(ying)(ying)性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)方(fang)案除按照《醫療(liao)器械臨(lin)床(chuang)試驗(yan)質(zhi)量(liang)管理(li)規范》《醫療(liao)器械臨(lin)床(chuang)試驗(yan)設(she)計(ji)(ji)(ji)指導原(yuan)則》《醫療(liao)器械注冊申報臨(lin)床(chuang)評價報告技術指導原(yuan)則》等文件要求(qiu)明確相關內(nei)容外，應(ying)(ying)明確適(shi)應(ying)(ying)性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)的(de)(de)詳細(xi)內(nei)容，包括(kuo)調(diao)整(zheng)內(nei)容、如何調(diao)整(zheng)、何時調(diao)整(zheng)、調(diao)整(zheng)的(de)(de)原(yuan)因等，以及計(ji)(ji)(ji)算機模擬、適(shi)應(ying)(ying)性(xing)調(diao)整(zheng)方(fang)案的(de)(de)選擇、期中分析盲態保(bao)(bao)持(chi)、適(shi)應(ying)(ying)性(xing)設(she)計(ji)(ji)(ji)統計(ji)(ji)(ji)分析方(fang)法、數據(ju)采集和質(zhi)量(liang)保(bao)(bao)證(zheng)、相關人員的(de)(de)培訓等。

試驗實施

1.期中分析及獨立數據監查

適(shi)應(ying)性(xing)設計(ji)的(de)(de)實施(shi)過(guo)程(cheng)中，期中分析、適(shi)應(ying)性(xing)調(diao)整的(de)(de)選(xuan)擇和(he)決策應(ying)當由獨(du)立(li)的(de)(de)數據監查(cha)委員會或第三方團隊來進(jin)行(xing)，臨床(chuang)試(shi)(shi)驗的(de)(de)申辦者、研(yan)究者、受試(shi)(shi)者和(he)統計(ji)師等(deng)需保持(chi)盲態，可(ke)通過(guo)設置防火墻來保持(chi)試(shi)(shi)驗數據的(de)(de)完整性(xing)，從(cong)而(er)保證臨床(chuang)試(shi)(shi)驗的(de)(de)完整性(xing)和(he)結果的(de)(de)可(ke)解釋性(xing)。在產品(pin)注冊申報(bao)過(guo)程(cheng)中，應(ying)將獨(du)立(li)的(de)(de)第三方機構的(de)(de)適(shi)應(ying)性(xing)決策相關文件一并遞(di)交。

2.適應性設(she)計(ji)的計(ji)算機模擬

在適(shi)應(ying)性(xing)研究的設計(ji)階(jie)段，可通(tong)過計(ji)算機模擬(ni)不同的情景，包括期(qi)中分析的時機等(deng)，得到(dao)所需的樣本(ben)量等(deng)，進而決定是否采用適(shi)應(ying)性(xing)設計(ji)或對適(shi)應(ying)性(xing)設計(ji)進行合(he)理調(diao)整。

在適應性設計中采用計算機模擬(ni)(ni)研究時需要(yao)注意以下幾點：一(yi)是模擬(ni)(ni)方(fang)法應充分表征(zheng)臨床實際場景(jing)；二是應當(dang)避免模擬(ni)(ni)時的(de)軟件代碼(ma)錯誤；三是在復(fu)雜(za)的(de)適應性設計中可能難以實施合適的(de)模擬(ni)(ni)方(fang)法。基于上述特(te)點，在適應性設計中需要(yao)審慎考慮(lv)和(he)實施計算機模擬(ni)(ni)。

3.比較分析設計

由于設(she)(she)計(ji)特征等客觀原(yuan)因，部分醫療器械臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)可(ke)能采用(yong)不完整設(she)(she)盲的(de)試驗(yan)設(she)(she)計(ji)，存(cun)在(zai)(zai)操作偏(pian)倚、測量(liang)偏(pian)倚等固(gu)有(you)缺陷。此時，如采用(yong)適應(ying)(ying)(ying)性(xing)設(she)(she)計(ji)，應(ying)(ying)(ying)在(zai)(zai)設(she)(she)計(ji)階(jie)段充分識(shi)別適應(ying)(ying)(ying)性(xing)設(she)(she)計(ji)引入(ru)的(de)偏(pian)倚并制(zhi)(zhi)定相應(ying)(ying)(ying)的(de)偏(pian)倚控制(zhi)(zhi)措施。例如，在(zai)(zai)成(cheng)組(zu)序貫設(she)(she)計(ji)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)開始前，應(ying)(ying)(ying)當在(zai)(zai)臨(lin)床(chuang)(chuang)試驗(yan)方案中預先規定期(qi)中分析(xi)的(de)時機(ji)以及相應(ying)(ying)(ying)的(de)α消耗。

4.偏倚的控制

適(shi)(shi)應性(xing)(xing)(xing)設計因其需要在臨床試(shi)驗(yan)實施過程(cheng)中，按(an)(an)照(zhao)方(fang)(fang)案的(de)規(gui)定，結合期(qi)中分(fen)析結果(guo)，對臨床試(shi)驗(yan)進(jin)行適(shi)(shi)應性(xing)(xing)(xing)調整，因此(ci)可能引入操作偏(pian)倚等。為(wei)確保臨床試(shi)驗(yan)的(de)完整性(xing)(xing)(xing)，需要在實施過程(cheng)中嚴格按(an)(an)照(zhao)臨床試(shi)驗(yan)方(fang)(fang)案維持盲(mang)態，并按(an)(an)照(zhao)預先(xian)規(gui)定進(jin)行統計分(fen)析評(ping)價，從而在最大(da)程(cheng)度上減少偏(pian)倚。

統計分析

1.統計學考慮

適應(ying)性(xing)設計應(ying)有科(ke)學合理的統計分析方法，需(xu)要(yao)考慮的內容(rong)包括但不(bu)限于：

（1）在進行適應(ying)性設計(ji)(ji)時(shi)，可(ke)能(neng)需要進行期中分析和適應(ying)性調(diao)整，需要考慮統(tong)計(ji)(ji)檢驗的(de)多(duo)重性問題，需將臨(lin)床(chuang)試(shi)驗的(de)I類錯(cuo)誤率(lv)控制在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗方案(an)預先設定的(de)水平(ping)。

（2）在臨(lin)床(chuang)試驗(yan)適應(ying)(ying)性(xing)設(she)計方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)應(ying)(ying)該預先(xian)規定合理(li)的(de)、公認的(de)統(tong)計分析方(fang)(fang)(fang)法，以(yi)及(ji)其選擇依據。如(ru)果對(dui)適應(ying)(ying)性(xing)調整沒(mei)有相應(ying)(ying)合理(li)的(de)統(tong)計方(fang)(fang)(fang)法，則不宜采(cai)用適應(ying)(ying)性(xing)設(she)計。

（3）適應性(xing)設計可(ke)以通過在研究(jiu)期間積累數據調(diao)整增加樣(yang)本(ben)量，減(jian)小(xiao)研究(jiu)中的不確定性(xing)。

2.結果評價

當按照臨床試(shi)驗(yan)(yan)方案的預先規(gui)定進(jin)行(xing)適應(ying)(ying)性調(diao)整(zheng)(zheng)后，應(ying)(ying)對(dui)(dui)調(diao)整(zheng)(zheng)前后的受(shou)試(shi)者(zhe)基線(xian)、器械性能、試(shi)驗(yan)(yan)結(jie)果等進(jin)行(xing)對(dui)(dui)比(bi)分(fen)析(xi)，分(fen)析(xi)調(diao)整(zheng)(zheng)前后的差異。若(ruo)存在差異，應(ying)(ying)分(fen)析(xi)原因并進(jin)行(xing)合(he)理的解(jie)釋。若(ruo)適應(ying)(ying)性調(diao)整(zheng)(zheng)后的臨床試(shi)驗(yan)(yan)結(jie)果與調(diao)整(zheng)(zheng)前不一致(zhi)，且趨向(xiang)于對(dui)(dui)申辦(ban)者(zhe)有利，試(shi)驗(yan)(yan)結(jie)果可能難以(yi)解(jie)釋，如申請(qing)人(ren)不能給出充分(fen)、合(he)理、可接受(shou)的理由和(he)論證，試(shi)驗(yan)(yan)結(jie)果可能不被(bei)接受(shou)。

若期(qi)中分析調整的內容(rong)太多，導致(zhi)調整前(qian)(qian)(qian)后受試者差(cha)異較大，則會導致(zhi)調整前(qian)(qian)(qian)后的臨床(chuang)試驗(yan)結(jie)果無(wu)法(fa)合并。因此，應在(zai)臨床(chuang)試驗(yan)設計(ji)時結(jie)合前(qian)(qian)(qian)期(qi)研究經驗(yan)，充分考慮醫療器械的臨床(chuang)表(biao)現和目標人群(qun)，最(zui)大程度減少在(zai)適應性設計(ji)中的調整。

3.其他

如果在臨床試(shi)驗方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)進行(xing)(xing)(xing)了適應(ying)性設(she)計，而臨床試(shi)驗實施過程中(zhong)未進行(xing)(xing)(xing)調(diao)整，仍被(bei)視為適應(ying)性研(yan)究(jiu)，最終的統計分析仍應(ying)按照臨床試(shi)驗方(fang)(fang)(fang)案的要(yao)求執(zhi)行(xing)(xing)(xing)。例如，若未進行(xing)(xing)(xing)預先設(she)計的期中(zhong)分析，仍應(ying)按照方(fang)(fang)(fang)案的要(yao)求考慮α消耗。

 

參考文獻

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[3] Guidance for Industry and FDA Staff. Guidance for the Use of Bayesian Statistics in Medical Device Clinical Trials.

[4] 國家(jia)藥品監督(du)管(guan)理局. 藥物臨床試驗適應性設(she)計指導原則(試行):國家(jia)藥品監督(du)管(guan)理局藥品審評(ping)中心 2021年第6號[Z].

 

 

 

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