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剛剛，國(guo)家藥(yao)監局發布《體外膜肺氧合系(xi)統臨(lin)床(chuang)評價注(zhu)冊審查指導原則》，內容如下：

 

體外膜肺(fei)氧合系統臨床評價注冊(ce)審查指導(dao)原則

 

本指(zhi)導(dao)原(yuan)則旨在指(zhi)導(dao)注冊(ce)申請人(ren)對體(ti)外(wai)膜(mo)肺(fei)氧合系統臨(lin)床評(ping)價的(de)資料準備，同時(shi)也(ye)為技術審評(ping)部門(men)提供參考。

本指導原則是(shi)(shi)對(dui)體外膜肺氧合系統(tong)的(de)一般要求，注冊申請人應依據(ju)產品的(de)具(ju)體特性確(que)定其中內容(rong)是(shi)(shi)否適(shi)用。若不適(shi)用，需具(ju)體闡述理由及相(xiang)應的(de)科(ke)學依據(ju)，并依據(ju)產品的(de)具(ju)體特性對(dui)注冊申報資料(liao)的(de)內容(rong)進行充實和細化。

本指(zhi)導原則是供注(zhu)冊申請人和技術審(shen)評(ping)人員使用(yong)的(de)(de)指(zhi)導性(xing)文件(jian)，但(dan)不(bu)包括審(shen)評(ping)審(shen)批(pi)所涉及的(de)(de)行政事項，亦不(bu)作為法(fa)規強制執(zhi)行，應在遵循相關法(fa)規的(de)(de)前提下使用(yong)本指(zhi)導原則。如果有(you)能夠滿足相關法(fa)規要求的(de)(de)其(qi)他方法(fa)，也可(ke)以采用(yong)，但(dan)是需要提供詳細的(de)(de)研究資(zi)料(liao)和驗證資(zi)料(liao)。

本指導原(yuan)則是(shi)在現行法(fa)規和標準體系以及當前(qian)認(ren)知水平下(xia)制定，隨著法(fa)規和標準的不斷完善，以及科學(xue)技(ji)術的不斷發(fa)展，相(xiang)關內(nei)容也將適時進行調(diao)整(zheng)。

 

一、總體要求

體(ti)外(wai)(wai)膜肺(fei)氧(yang)合[1]醫(yi)療器械產品(pin)分為體(ti)外(wai)(wai)膜肺(fei)氧(yang)合設備和體(ti)外(wai)(wai)膜肺(fei)氧(yang)合器具，可通過同品(pin)種(zhong)臨床評(ping)(ping)價(jia)路徑(jing)開(kai)(kai)展臨床評(ping)(ping)價(jia)，即基于(yu)與已(yi)上市產品(pin)的(de)(de)全(quan)面對比，以(yi)及科(ke)學設計的(de)(de)、高(gao)質量的(de)(de)、可靠的(de)(de)臺(tai)架(jia)試驗(yan)、動物(wu)試驗(yan)，和/或一(yi)定樣本量的(de)(de)臨床試驗(yan)開(kai)(kai)展臨床評(ping)(ping)價(jia)。

 

二、適用范圍：

體(ti)外(wai)膜肺(fei)(fei)氧合(he)設備(bei)(bei)一般由控(kong)制臺（電(dian)源、控(kong)制面(mian)板、電(dian)池組(zu)(zu)）、泵驅(qu)動器(qi)(qi)、傳感器(qi)(qi)盒、流(liu)(liu)量傳感器(qi)(qi)、壓力傳感器(qi)(qi)、溫度傳感器(qi)(qi)等組(zu)(zu)成；體(ti)外(wai)膜肺(fei)(fei)氧合(he)器(qi)(qi)具通常包括膜式(shi)氧合(he)器(qi)(qi)、泵頭、體(ti)外(wai)循環管路(lu)等部分。按照(zhao)《醫(yi)療(liao)器(qi)(qi)械分類(lei)(lei)目(mu)錄(lu)(lu)》，體(ti)外(wai)膜肺(fei)(fei)氧合(he)系統(tong)屬于(yu)子目(mu)錄(lu)(lu)“10-輸血、透析和體(ti)外(wai)循環器(qi)(qi)械”中(zhong)的“一級產(chan)(chan)品類(lei)(lei)別05-心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)設備(bei)(bei)”和“一級產(chan)(chan)品類(lei)(lei)別06-心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)器(qi)(qi)具”。05-心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)設備(bei)(bei)具體(ti)涉及三個二級產(chan)(chan)品類(lei)(lei)別：01-心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)用泵、02-心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)監測(ce)設備(bei)(bei)、04-體(ti)外(wai)心肺(fei)(fei)支持輔助系統(tong)。06心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)器(qi)(qi)具具體(ti)涉及三個二級產(chan)(chan)品類(lei)(lei)別：01-氧合(he)器(qi)(qi)、06-心肺(fei)(fei)轉(zhuan)流(liu)(liu)用管路(lu)及接頭、07-離心泵頭。其(qi)(qi)中(zhong)，對(dui)(dui)于(yu)可(ke)免于(yu)進(jin)行臨床(chuang)評價(jia)的產(chan)(chan)品組(zu)(zu)成部分的產(chan)(chan)品，可(ke)參考《列入免于(yu)臨床(chuang)評價(jia)醫(yi)療(liao)器(qi)(qi)械目(mu)錄(lu)(lu)產(chan)(chan)品對(dui)(dui)比說明技術(shu)指(zhi)導原則(ze)》進(jin)行評價(jia)，并論述其(qi)(qi)他組(zu)(zu)成部分與該部分聯(lian)用不對(dui)(dui)產(chan)(chan)品安(an)全有效性產(chan)(chan)生影響。

從產品適用范圍角度劃分(fen)，本(ben)文件(jian)適用于為患(huan)者手術期間（不超過6小時）提供心肺(fei)旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）體外(wai)循環(huan)支持的(de)體外(wai)膜肺(fei)氧合系統(tong)，以(yi)及用于支持成(cheng)人患(huan)者6小時以(yi)上體外(wai)循環(huan)的(de)體外(wai)膜肺(fei)氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tong)。

本文件不(bu)適用(yong)于(yu)帶(dai)有(you)靜脈(mo)-靜脈(mo)體外(wai)膜肺(fei)氧(yang)(yang)合(he)（veno-veno ECMO，VV-ECMO），靜脈(mo)-動(dong)脈(mo)體外(wai)膜肺(fei)氧(yang)(yang)合(he)（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）模(mo)(mo)式以外(wai)的應用(yong)模(mo)(mo)式的ECMO設備；亦不(bu)適用(yong)于(yu)臨(lin)床定(ding)位不(bu)同的產品如(ru)二氧(yang)(yang)化碳去除裝置等。

 

三、同品種(zhong)臨床評價(jia)的基本(ben)要求

（一(yi)）同品(pin)種產品(pin)的選擇

注冊申請(qing)人通過同(tong)(tong)品(pin)(pin)(pin)種(zhong)比對(dui)(dui)方式開(kai)展體外膜氧(yang)合設備和器具(ju)的臨(lin)床評(ping)價時(shi)，可(ke)選(xuan)(xuan)用一個或多(duo)個同(tong)(tong)品(pin)(pin)(pin)種(zhong)產(chan)品(pin)(pin)(pin)進行比對(dui)(dui)，宜優先選(xuan)(xuan)擇與申報產(chan)品(pin)(pin)(pin)適用范圍(wei)相(xiang)同(tong)(tong)、技術特征(zheng)相(xiang)同(tong)(tong)或盡可(ke)能相(xiang)似(si)的產(chan)品(pin)(pin)(pin)作為同(tong)(tong)品(pin)(pin)(pin)種(zhong)產(chan)品(pin)(pin)(pin)。

（二(er)）適(shi)用范圍及臨床使用相關(guan)信息的對(dui)比

ECMO設備(bei)適用范圍一般描述為(wei)：該產品(pin)在體外(wai)循環過程中(zhong)提供(gong)動力及安(an)全監測，與兼容的一次(ci)性(xing)使(shi)用耗材(cai)聯合使(shi)用，實(shi)現肺或心肺功能(neng)輔助支持。該產品(pin)適用于急性(xing)呼吸衰(shuai)竭或急性(xing)心肺功能(neng)衰(shuai)竭、其他(ta)治(zhi)療(liao)方(fang)法難以控制(zhi)并有可預見的病情持續(xu)惡化或死(si)亡風險(xian)的成人患者(zhe)。

ECMO器具，以(yi)膜(mo)式(shi)氧(yang)合器為(wei)例，適(shi)用范圍一般描述為(wei)：該產品(pin)預(yu)期可用于(yu)6小時以(yi)上的(de)體(ti)外循(xun)環方式(shi)進行血液(ye)的(de)氧(yang)合及二氧(yang)化(hua)碳的(de)排出，以(yi)支持(chi)呼吸(xi)和/或循(xun)環功(gong)能，最(zui)長(chang)可提(ti)供XX天(tian)的(de)體(ti)外循(xun)環支持(chi)。該產品(pin)適(shi)用于(yu)急(ji)性呼吸(xi)衰(shuai)竭或急(ji)性心肺(fei)功(gong)能衰(shuai)竭、其他治療(liao)方法難以(yi)控制并有可預(yu)見(jian)的(de)病(bing)情(qing)持(chi)續(xu)惡化(hua)或死亡風險的(de)成人患者。

CPB設(she)備(bei)適(shi)(shi)用(yong)(yong)范圍一般可參考如下描述(shu)：該產品適(shi)(shi)用(yong)(yong)于在患(huan)者體外循環手術（時(shi)間不超過6小時(shi)）中提供動(dong)力及安全監測，與兼容的(de)一次性使(shi)用(yong)(yong)耗材聯合使(shi)用(yong)(yong)，實現肺(fei)或心(xin)肺(fei)功(gong)能(neng)輔助支(zhi)持。

CPB器具適用范圍(wei)一(yi)般可參考如(ru)下描述(shu)：適用于(yu)患者體(ti)外循(xun)環手(shou)術（時間(jian)不超過6小時）中血(xue)(xue)液(ye)(ye)的(de)氧合和二氧化碳的(de)排除，并調(diao)節血(xue)(xue)液(ye)(ye)溫度(du)。靜脈貯(zhu)血(xue)(xue)器系統用于(yu)收集、存儲(chu)和過濾血(xue)(xue)液(ye)(ye)。

對比申報產(chan)(chan)品和同(tong)品種產(chan)(chan)品在適用(yong)范圍以及臨(lin)床(chuang)使用(yong)相關(guan)信息(xi)的相同(tong)性和差異(yi)性，建議(yi)重點考(kao)慮以下內容（包括但不限(xian)于）：適用(yong)的人(ren)群（如(ru)年(nian)齡、體(ti)重）、使用(yong)環境(jing)（如(ru)醫(yi)療機構）、膜式氧(yang)合器(qi)最長可支持時間等。

（三(san)）技術特征的對比

1.基本原理

包(bao)括工作(zuo)原理(li)（如血流驅動方式等）和作(zuo)用(yong)機(ji)理(li)，膜式氧合器等器具(ju)包(bao)含涂(tu)層的(de)還需(xu)闡明所帶涂(tu)層的(de)作(zuo)用(yong)原理(li)。

2.結構組成

對(dui)于設備，可包括各功(gong)能模(mo)塊(kuai)(kuai)（如(ru)離(li)心(xin)泵控(kong)制模(mo)塊(kuai)(kuai)、驅(qu)動模(mo)塊(kuai)(kuai)）、附件裝(zhuang)(zhuang)置（如(ru)緊(jin)急驅(qu)動裝(zhuang)(zhuang)置、手搖(yao)驅(qu)動裝(zhuang)(zhuang)置）、電源等。

對于器(qi)具，可包括膜式(shi)氧合器(qi)、泵(beng)頭、血液管路(lu)套件、預充套裝（預充袋及管路(lu)）和氣體(ti)管路(lu)等。

3.產品功能性能

此(ci)部分(fen)為便(bian)于注(zhu)冊申請人理解，分(fen)拆為設備與(yu)器(qi)具(ju)分(fen)別進行表述，但相關參(can)數(shu)的(de)(de)對比均指與(yu)兼容配(pei)用的(de)(de)設備與(yu)器(qi)具(ju)組成系統進行測試獲得的(de)(de)數(shu)據。

（1）體外(wai)膜肺氧合設備功能性能

按照產品具備的(de)臨床(chuang)功能，將(jiang)對比項目劃分(fen)為體(ti)外循(xun)環的(de)動力(li)支持與(yu)控制，體(ti)循(xun)及患者狀態(tai)的(de)監(jian)測與(yu)報警、運行性(xing)能、其(qi)他(ta)臨床(chuang)功能。

體外(wai)循環的(de)動(dong)力(li)支持與控制(zhi)部(bu)分，需對比所具備的(de)一(yi)是應(ying)用模(mo)(mo)式，如(ru)VV-ECMO，VA-ECMO；二是各應(ying)用模(mo)(mo)式下的(de)泵運行模(mo)(mo)式，如(ru)轉速(su)控制(zhi)模(mo)(mo)式、流量(liang)控制(zhi)模(mo)(mo)式，特(te)殊運行模(mo)(mo)式（緊急(ji)模(mo)(mo)式、零流量(liang)模(mo)(mo)式等(deng)(deng)）；三是各應(ying)用模(mo)(mo)式下的(de)控制(zhi)參數，包括轉速(su)、流量(liang)、搏動(dong)頻率（如(ru)適用）等(deng)(deng)，說(shuo)明可設置(zhi)范圍、步進(jin)、誤差、默認設定值等(deng)(deng)。

運行性能一般考慮泵(beng)壓差、泵(beng)溫升（離心泵(beng)適用）等。

體循及患(huan)者狀態的(de)監測(ce)(ce)與報警(jing)(jing)部分，需對比申報產品(pin)與同品(pin)種(zhong)產品(pin)的(de)監測(ce)(ce)范(fan)圍(wei)、精(jing)度，報警(jing)(jing)設(she)置(zhi)的(de)范(fan)圍(wei)、默認值、報警(jing)(jing)類型（如視覺報警(jing)(jing)、聽覺報警(jing)(jing)）等(deng)。包括流量(liang)、轉速、壓力、溫(wen)度、氣(qi)泡檢測(ce)(ce)等(deng)。

若申(shen)報產(chan)品還(huan)包括其(qi)他臨床功能也需進(jin)行(xing)對比分(fen)析，如泵緊急驅動、網電源供電中斷保護(hu)等。

（2）體外膜肺氧合器具相(xiang)關(guan)性能參數

需考慮對比氧(yang)合(he)纖(xian)維(wei)膜(mo)面積、熱(re)交(jiao)換纖(xian)維(wei)膜(mo)面積、血流量范(fan)圍、最(zui)大(da)額定壓力、最(zui)大(da)水通路壓力、密合(he)性(xing)(xing)、接頭、血液(ye)容積、氧(yang)氣(qi)傳輸效率和二氧(yang)化碳(tan)清除(chu)率、熱(re)交(jiao)換系數，涂(tu)層要求（包括涂(tu)層完(wan)整(zheng)性(xing)(xing)、覆蓋率、穩定性(xing)(xing)）等。帶有有源組件(jian)的膜(mo)式氧(yang)合(he)器(qi)的ECMO套包，還需對比相(xiang)應有源組件(jian)的性(xing)(xing)能要求。

4.軟件功能（如適(shi)用）

重點對比特殊的臨床功能（反饋(kui)調節算(suan)法、患者(zhe)狀態評估算(suan)法、零流量、流量限制等）。

5.與人體接觸部(bu)分的制造(zao)材料

重點對比(bi)申報產品與同品種醫療器械氧合纖維(wei)膜、涂層(ceng)材料(liao)等，若為已經上市應用的(de)纖維(wei)膜和涂層(ceng)，可予(yu)以明確。

（四(si)）差(cha)異部分的安全有(you)效(xiao)性證據

將申報(bao)(bao)產品與同(tong)品種(zhong)醫(yi)療器械按照上述要求(qiu)進行(xing)對比后，針對差(cha)異部分，可通過臺(tai)架試驗(yan)、動物試驗(yan)和(he)/或臨床試驗(yan)證明申報(bao)(bao)產品的安全有效性(xing)。

1.臺架測試

一般(ban)需考慮血泵(beng)壓(ya)(ya)力(li)流量(liang)(liang)-轉速關系曲線（H-Q Curve）檢(jian)測、氧(yang)(yang)合(he)器不同流量(liang)(liang)跨膜壓(ya)(ya)差檢(jian)測、預充(chong)容量(liang)(liang)檢(jian)測、氣(qi)體傳輸速率、血細胞損傷、泵(beng)頭分(fen)析(xi)（包括剪切應力(li)分(fen)布情況、泵(beng)頭產熱分(fen)析(xi)等(deng)）、膜式氧(yang)(yang)合(he)器中空纖維膜的理(li)化性能等(deng)測試(shi)試(shi)驗，有特殊功能的或(huo)帶(dai)有涂層(ceng)的產品亦需進行相(xiang)關測試(shi)驗證（如(ru)零流量(liang)(liang)模式，P1壓(ya)(ya)力(li)限制(zhi)、涂層(ceng)特性等(deng)）。

2.動物試驗

通常情況下，ECMO/CPB設(she)備(bei)或(huo)氧(yang)合(he)器的(de)(de)(de)差異(yi)部分安(an)全有效(xiao)性需考(kao)慮(lv)提供(gong)動物試(shi)驗(yan)證(zheng)據。需要開展(zhan)動物試(shi)驗(yan)的(de)(de)(de)情形，抗凝方案的(de)(de)(de)設(she)定與(yu)實施需符合(he)臨床公認原則，若采(cai)用(yong)單組試(shi)驗(yan)設(she)計，需預先確定結果的(de)(de)(de)接受標(biao)準及依據。ECMO膜式(shi)氧(yang)合(he)器等宣(xuan)稱的(de)(de)(de)最長使用(yong)時間(jian)(jian)可在動物試(shi)驗(yan)中確認，不需基于(yu)臨床試(shi)驗(yan)結果驗(yan)證(zheng)產(chan)品的(de)(de)(de)最長使用(yong)時間(jian)(jian)。

（1）動物模(mo)型和數量

成人使用的(de)CPB/ECMO系(xi)統(tong)動(dong)(dong)物(wu)試驗(yan)驗(yan)證(zheng)，動(dong)(dong)物(wu)模型宜(yi)選擇(ze)大型動(dong)(dong)物(wu)，如(ru)成年(nian)綿羊(yang)；用于兒童(tong)（低體(ti)重）人群(qun)的(de)CPB系(xi)統(tong)動(dong)(dong)物(wu)試驗(yan)驗(yan)證(zheng)中需考慮采用合適的(de)動(dong)(dong)物(wu)模型及流量等參數設置。

動物(wu)試(shi)驗可(ke)(ke)(ke)不建立(li)病理模(mo)型,試(shi)驗動物(wu)抗凝方案的(de)原(yuan)則(ze)需與人類臨床實踐保持一(yi)致。VV-ECMO和VA-ECMO不同(tong)應用(yong)模(mo)式(shi)(shi)需分(fen)別進行動物(wu)試(shi)驗驗證。當申報(bao)產品(pin)包含膜式(shi)(shi)氧(yang)(yang)合(he)(he)器(qi)，不同(tong)模(mo)式(shi)(shi)下建議(yi)提(ti)供5例動物(wu)試(shi)驗研究。當申報(bao)產品(pin)不包含膜式(shi)(shi)氧(yang)(yang)合(he)(he)器(qi)，如僅為(wei)體(ti)外(wai)膜肺(fei)氧(yang)(yang)合(he)(he)設備，不同(tong)模(mo)式(shi)(shi)下動物(wu)試(shi)驗數(shu)量原(yuan)則(ze)上可(ke)(ke)(ke)為(wei)3~5例。對于體(ti)外(wai)膜肺(fei)氧(yang)(yang)合(he)(he)設備預期可(ke)(ke)(ke)配用(yong)的(de)已上市泵頭和/或膜式(shi)(shi)氧(yang)(yang)合(he)(he)器(qi)，動物(wu)試(shi)驗需具有可(ke)(ke)(ke)覆蓋性。

（2）動物(wu)試驗觀(guan)察時(shi)間點

動(dong)物試驗(yan)(yan)最長觀察(cha)(cha)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)點的(de)設置需考慮膜(mo)式(shi)氧合器等最長使用(yong)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)，并考慮一定的(de)安全范圍，例如，對(dui)于ECMO氧合器產品(pin)，動(dong)物試驗(yan)(yan)觀察(cha)(cha)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)可(ke)考慮為臨床使用(yong)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)上限的(de)2倍(bei)。同時(shi)(shi)(shi)(shi)，需明(ming)確基線、中間(jian)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)點直至最長觀察(cha)(cha)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)等各觀察(cha)(cha)時(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)點的(de)設置依據。

（3）評價指標

動物試(shi)驗中主要對如下(xia)方面確(que)認，血栓形成和溶血、血流動力學穩定性(xing)、感染、組織不良反應(ying)、器官功能障礙、血小(xiao)板減少/增多(duo)、血液(ye)稀(xi)釋、血管損傷等(deng)情況(kuang)，原則(ze)上評價(jia)指標設(she)置(zhi)需(xu)至少包括：

生化檢測方面：如血(xue)(xue)小板(ban)計數、纖維(wei)蛋白(bai)原(yuan)水平(ping)、紅細胞(bao)壓積、血(xue)(xue)紅蛋白(bai)水平(ping)、血(xue)(xue)紅細胞(bao)計數、血(xue)(xue)漿(jiang)游離血(xue)(xue)紅蛋白(bai)、C-反應(ying)蛋白(bai)等；

血(xue)流(liu)動力學穩定性：包(bao)括平均動脈壓(ya)(ya)、中心(xin)靜脈壓(ya)(ya)、氧(yang)合器(qi)跨膜壓(ya)(ya)差；

氧合(he)性能：氣體交換效(xiao)果（O2輸送與CO2排出），動靜脈氧分壓(ya)，二氧化碳分壓(ya)；

尸檢檢查：包(bao)括血(xue)(xue)(xue)管(guan)內血(xue)(xue)(xue)塊、血(xue)(xue)(xue)栓、氣體栓塞、血(xue)(xue)(xue)管(guan)損傷、出血(xue)(xue)(xue)情況等。觀察的血(xue)(xue)(xue)管(guan)建議考慮靶血(xue)(xue)(xue)管(guan)等；觀察的組(zu)織器官一般包(bao)括腦(nao)部、肝臟(zang)(zang)、腎臟(zang)(zang)、脾臟(zang)(zang)、腸道、心臟(zang)(zang)和肺(fei)部等；還需觀察體外(wai)膜肺(fei)氧(yang)合器具（插管(guan)、泵頭、膜式氧(yang)合器、管(guan)路）是否(fou)存在血(xue)(xue)(xue)塊、血(xue)(xue)(xue)栓等；

組織病理(li)學檢(jian)查：一般包括(kuo)肺臟、心臟、肝臟、腎臟和大(da)腦(nao)等(deng)；

其他安全性指標：包(bao)括不良(liang)事件(jian)、機械故障、泄露、涂(tu)層損(sun)失(shi)等。

（4）接受標準

注冊申請人需(xu)充分論(lun)述試驗結果的(de)臨床可接受(shou)性。生化(hua)檢測及(ji)血流動力學(xue)穩定性等(deng)指標的(de)接受(shou)標準，原則上可綜合考慮試驗動物基線數(shu)據和正常生理范(fan)圍等(deng)。

原則(ze)上，動物試驗不(bu)(bu)(bu)宜(yi)(yi)出現(xian)氣體栓(shuan)(shuan)(shuan)塞(sai)(sai)（包括管路無氣泡(pao)、肺部無局(ju)部缺血(xue)(xue)等(deng)），嚴重血(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)(shuan)栓(shuan)(shuan)(shuan)塞(sai)(sai)（如大于3mm3的血(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)(shuan)和/或(huo)可引起明顯癥(zheng)狀或(huo)危及生命的栓(shuan)(shuan)(shuan)塞(sai)(sai)），靶血(xue)(xue)管不(bu)(bu)(bu)宜(yi)(yi)出現(xian)閉塞(sai)(sai)，腦、肝(gan)、腎(shen)、脾、心(xin)、肺等(deng)觀察部位不(bu)(bu)(bu)宜(yi)(yi)出現(xian)血(xue)(xue)栓(shuan)(shuan)(shuan)栓(shuan)(shuan)(shuan)塞(sai)(sai)或(huo)出血(xue)(xue)，肉眼觀察下靶血(xue)(xue)管壁不(bu)(bu)(bu)宜(yi)(yi)存在(zai)損傷跡象。若出現(xian)上述(shu)情(qing)況(kuang)，注冊申請人(ren)需充分論述(shu)可能的原因(yin)、與器械的相關性(xing)，以及結(jie)果的臨床可接受性(xing)。

3.臨床試驗

（1）試驗目的

通常情(qing)況下，ECMO設備(bei)或氧合(he)器的差異(yi)部分安全有(you)效性(xing)需在同品(pin)種臨床評價(jia)路徑(jing)下，基于與已上市產品(pin)的全面對比(bi)，在臺(tai)架(jia)試驗和動物試驗基礎上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗證據(ju)。

（2）試驗設計

臨床試驗(yan)可考慮單組設計，注冊申請人需(xu)預先設定臨床試驗(yan)結果的接受標(biao)準。

3.受試人群

受(shou)試(shi)人群(qun)需(xu)對預期使用人群(qun)具有代表性(xing)(xing)(xing)。該(gai)產品(pin)適用于急性(xing)(xing)(xing)呼(hu)吸衰竭或急性(xing)(xing)(xing)心肺功能衰竭、其他治療(liao)方法難以控制并有可(ke)預見的病情持(chi)續惡化或死(si)亡(wang)風險(xian)的成(cheng)人患者，為患者提供體外循環(huan)，實現(xian)肺或心肺功能輔助支持(chi)。可(ke)按照(zhao)現(xian)行ECMO臨(lin)床(chuang)診療(liao)規范確(que)定受(shou)試(shi)者的入(ru)選和排除標準。

4.評價指標

（1）氧(yang)(yang)合(he)效果評價(jia)，如動脈血氧(yang)(yang)飽和(he)度，二氧(yang)(yang)化碳清除(chu)能力等；

（2）血(xue)流動力(li)學評(ping)價(jia)，如泵前壓(ya)力(li)，泵后壓(ya)力(li)，膜肺后壓(ya)力(li)，平均(jun)動脈壓(ya)，器械相關參數（血(xue)流量(liang)、泵轉速(su)、泵壓(ya)差）等。

（3）溶血(xue)、凝(ning)血(xue)情況，血(xue)紅(hong)(hong)蛋(dan)白(bai)、血(xue)漿游(you)離血(xue)紅(hong)(hong)蛋(dan)白(bai)、總膽紅(hong)(hong)素、血(xue)小板(ban)、白(bai)細(xi)胞、紅(hong)(hong)細(xi)胞壓積(ji)，以及(ji)泵體、氧合器(qi)或(huo)循(xun)環管路中(zhong)血(xue)栓或(huo)血(xue)凝(ning)塊情況，抗(kang)凝(ning)強度（如(ru)肝素用量）；

（4）炎癥及肝(gan)腎功能情況，如白(bai)細胞計數(shu)、C反應蛋(dan)白(bai)、纖(xian)維(wei)蛋(dan)白(bai)原（g/L）、肝(gan)功能、腎功能的血液檢查項(xiang)目等。

（5）治(zhi)療后患(huan)者整體(ti)的轉(zhuan)歸(gui)情(qing)況(kuang)，如撤機生(sheng)存(cun)(cun)率(lv)、出(chu)院生(sheng)存(cun)(cun)率(lv)/出(chu)院后30天(tian)全(quan)因死亡率(lv)、平(ping)均(jun)住院時間(jian)/中位住院時間(jian)、重癥監護(hu)時間(jian)等。考慮到治(zhi)療后患(huan)者整體(ti)轉(zhuan)歸(gui)情(qing)況(kuang)影響(xiang)(xiang)因素(su)多(duo)樣，如受患(huan)者所患(huan)疾(ji)病和(he)基線數據的影響(xiang)(xiang)，申(shen)請人可分析轉(zhuan)歸(gui)情(qing)況(kuang)與產品的關系。

（6）安(an)全性指標，包括腦梗死、復(fu)發性心肌梗死、再(zai)次血運重建、腎臟替(ti)代治(zhi)療、因(yin)心衰再(zai)入(ru)院(yuan)（出院(yuan)三十天(tian)內(nei)的）、需(xu)手術治(zhi)療的肢體(ti)缺血、感染等(deng)不良事(shi)件；設(she)備(bei)使用期間(jian)的器(qi)械(xie)缺陷/故(gu)障(zhang)情況(kuang)（包括設(she)備(bei)的損壞，停轉，膜肺滲(shen)漏(lou)、泵頭損壞、異響）。

（7）其他(ta)：如(ru)體外循(xun)環支持時間，設備使用期間每位(wei)受試(shi)者管(guan)路和/或氧合器平均更換數量等。

5.樣本量

若(ruo)申報產(chan)品包含膜式(shi)(shi)(shi)氧合(he)(he)器(qi)，建議臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)樣本量為(wei)(wei)(wei)30例(li)(li)(li)（VA-ECMO模式(shi)(shi)(shi)為(wei)(wei)(wei)20例(li)(li)(li)，VV-ECMO模式(shi)(shi)(shi)為(wei)(wei)(wei)10例(li)(li)(li)）。若(ruo)產(chan)品為(wei)(wei)(wei)ECMO設備（預期與已上市膜式(shi)(shi)(shi)氧合(he)(he)器(qi)等器(qi)具配合(he)(he)使用），建議臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)的(de)樣本量為(wei)(wei)(wei)24例(li)(li)(li)（VA-ECMO模式(shi)(shi)(shi)為(wei)(wei)(wei)16例(li)(li)(li)，VV-ECMO模式(shi)(shi)(shi)為(wei)(wei)(wei)8例(li)(li)(li)）。ECMO設備與膜式(shi)(shi)(shi)氧合(he)(he)器(qi)、泵頭等器(qi)具的(de)配用性，需在臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)予以覆蓋。

 

參考文獻

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[1]本文件不對(dui)“膜(mo)肺(fei)(fei)氧合(he)”、“膜(mo)氧合(he)”的用語作特別區分。參考(kao)《關(guan)于(yu)印發新型冠狀病毒(du)肺(fei)(fei)炎診療方案（試行(xing)第八(ba)版 修訂(ding)版）的通(tong)知》（國(guo)(guo)衛(wei)辦醫(yi)函〔2021〕191號(hao)）、《關(guan)于(yu)印發新型冠狀病毒(du)肺(fei)(fei)炎重癥患者呼吸(xi)支(zhi)持治療和體外(wai)膜(mo)肺(fei)(fei)氧合(he)臨床應用指導方案（試行(xing)）的通(tong)知》（國(guo)(guo)衛(wei)辦醫(yi)函〔2020〕585號(hao)）的術(shu)語用法，本文件一(yi)般使(shi)用“膜(mo)肺(fei)(fei)氧合(he)”。

 

 

 

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