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近日，江蘇省藥監局發布了溝通交流案例，其中提及某原料藥注冊標準中粒度分布的檢測儀器升級型號，根據儀器進行測定參數調整（僅分散氣壓由2bar變更為3.5bar），限度不變，企業對變更后粒度檢驗方法進行方法學研究驗證，包括對不同分散壓力、不同料斗間隙、不同振動進樣速率、重復性試驗、中間精密度等進行研究驗證，結果均符合要求，表明該方法可行，適用于該產品的粒度檢查，并采用變更后、變更前方法對不同批次樣品進行檢驗，試驗采用變更前后儀器對多批次樣品進行測定，結果基本無差異，均符合規定。該省局溝通交流結果為：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，本次變更事項涉及變更注冊標準中變更檢驗方法情形，建議按照重大變更提交補充申請。

溝通交流事項：某原料藥品種申請將注冊標準中【檢查】項下粒度分布檢測儀器由“Malvern Mastersizer 2000”變更為“Malvern Mastersizer3000”，根據儀器進行測定參數調整（僅分散氣壓由2bar變更為3.5bar），限度不變，企業申請溝通交流確定變更管理類別。

研究情況：企業對變更后粒度檢驗方法進行方法學研究驗證，包括對不同分散壓力、不同料斗間隙、不同振動進樣速率、重復性試驗、中間精密度等進行研究驗證，結果均符合要求，表明本法可行，適用于本品粒度的檢查，并采用變更后、變更前方法對不同批次樣品進行檢驗，試驗結果表明，采用Malvern Mastersizer2000與Malvern Mastersizer3000激光粒度分析儀，對多批次樣品進行測定，結果基本無差異，均符合規定。

溝通交流結果：根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，本次變更事項涉及變更注冊標準中變更檢驗方法情形，建議按照重大變更提交補充申請。

其他案例分析

變更注射劑生產工藝（鋁蓋滅菌處理方式）

溝通交流事項：某注射劑變更生產場地，關聯變更生產工藝，申請去除鋁蓋滅菌步驟，該變更涉及生產過程中的無菌保障，可能對產品質量產生較大影響，企業對變更類別不能最終確認變更類別，申請溝通交流確定變更類別。

研究情況：企業根據國家藥監局藥審中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等，開展相應藥品變更研究驗證工作，包括變更前后鋁蓋及最終產品無菌、微生物檢驗對比，模擬灌裝等，并根據會商要求補充產品生產環境、鋁蓋供應商的生產環境、工藝具體情況、設備情況、企業污染控制策略，鋁蓋消毒驗證、軋蓋前密封性的控制等內容。使用新增的起始物料進行了3批商業化規模產品的驗證生產，并對驗證的產品進行了影響因素、加速及長期穩定性試驗。

溝通交流結果：省局組織專家對變更研究驗證資料進行審閱，重點對無菌保障水平變更前后相關研究驗證數據對比，以及企業對鋁蓋供應商審計要求和污染控制策略，認為變更后仍能滿足產品無菌保障水平，變更前后產品質量對比結果顯示基本一致，認定企業該變更為“中等變更”，藥品生產企業可在完成相關研究后報所在地省藥監局備案。

變更原料藥起始物料供應商

溝通交流事項：某原料藥申請變更起始物料的供應商，由于合成路線不一致、催化劑鈀碳用量不一致、使用新的溶劑，可能對產品質量產生較大影響，企業對變更類別不能最終確認變更類別，申請溝通交流確定變更類別。

研究情況：企業根據國家藥監局藥審中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》等，開展相應藥品變更研究驗證工作，包括新供應商的物質結構、雜質譜、工藝驗證、樣品檢驗、關鍵理化性質、產品穩定性等，并根據會商要求補充起始物料質量標準一致性對比、質量協議、溶劑殘留研究等內容。使用新增的起始物料進行了3批商業化規模產品的驗證生產，并對驗證的產品進行了影響因素、加速及長期穩定性試驗。

溝通交流結果：經省局組織藥學專家、審評中心、核查中心和藥檢院審閱變更研究驗證資料，認為使用新的起始物料，各種相關研究結果與變更前研究數據基本一致，關聯的工藝、催化劑和溶劑用量調整，對于產品質量影響較小，認定企業該原料藥變更起始物料供應商和其他關聯變更為“中等變更”，藥品生產企業可在完成相關研究后報所在地省藥監局備案。

變更注射劑包材材質

溝通交流事項：注射劑包材材質由“低硼硅玻璃”變更為“中硼硅玻璃”的變更管理類別由“重大變更”降低為“中等變更”。

研究情況：企業按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中變更包裝材料和容器的“重大變更”研究要求，進行了變更后藥包材和藥品相容性研究（可提取物研究、可提取物毒理學評估、元素分析、浸出物研究）、除熱原驗證試驗、工藝裝載熱穿透試驗及生物指示劑挑戰測試、包裝系統密封性驗證等。使用擬變更的包材進行了3批商業化規模產品的驗證生產，并對驗證的產品進行了影響因素、加速及長期穩定性試驗。

溝通交流結果：經省局組織專家審閱變更研究驗證資料，結合原國家食藥監局辦公室2012年11月8日發布的《關于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監督管理的通知》（食藥監辦注[2012]132號）規定，對注射劑類藥品包裝材料由不符合耐水要求的藥用玻璃變更為符合耐水要求藥用玻璃的補充申請，藥品生產企業可在完成相關研究后報所在地省藥監局批準。因此，同意企業該注射劑產品的包材材質由“低硼硅玻璃”變更為“中硼硅玻璃”的變更管理類別可由“重大變更”降低為“中等變更”。

變更藥品生產工藝

溝通交流事項：某企業的腹膜透析液在原地址新增生產車間，關聯變更生產批量（擴大七倍），變更生產設備（包括臺秤、配液系統、灌裝機、滅菌設備、包裝設備），同時變更配液罐體積、攪拌速度、攪拌時間、藥液存儲時間、除菌過濾參數（過濾器壓差由原≤2bar變更為≤4bar，過濾速度由原70%變更為45Hz）、灌裝前除微粒過濾器的孔徑（0.2μm變更為0.45μm）、滅菌裝載方式和滅菌控制方式。根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，企業認為該變更的管理類別未明確。

研究情況：新生產車間的生產設備原理與原生產場地的一致。企業根據國家藥審中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，在新增的生產車間進行了3批商業化規模產品的驗證生產，開展了變更前后各3批產品的質量對比研究工作，包括工藝參數對比研究、中控項目和成品質量標準對比研究、生產工藝驗證（包括配液、過濾、灌裝、滅菌工藝驗證及存儲時間研究）、成品質量及穩定性對比研究。重點關注了新增車間灌裝前過濾器的變更情況，企業研究了灌裝前過濾器的用途、原理、材質、孔徑等，最終確定了合理的過濾器，相關研究結果符合要求。

溝通交流結果：藥品生產監管處召集相關人員進行了多次交流討論，并組織有關專家審閱變更研究驗證的申報資料。根據企業變更研究的情況，對新增車間灌裝前過濾器的孔徑進行了反復商議，企業持續更新研究數據，研究結果表明，變更后的過濾器廠家、濾芯材質、過濾原理均未發生變化，僅過濾孔徑增大，研究數據表明質量可控，對產品質量影響較小，同意企業在新車間生產的腹膜透析液變更生產工藝按照中等變更報省局備案。企業后續應持續考察長期穩定性結果，確保產品質量安全。

變更藥品生產批量

溝通交流事項：某企業的吸入用液體制劑在新增生產場地，關聯變更生產批量，檢漏方法，配制、過濾和灌裝時限，高壓均質的壓力范圍，以及吹灌封用塑料安瓿生產線變更。根據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，企業認為該變更的管理類別未明確。

研究情況：該藥品包材為霧化吸入液體用低密度聚乙烯安瓿（與藥品共線配套生產），生產使用的原材料低密度聚乙烯粒子材質、規格、生產工藝及生產廠家未發生變化，新生產場地生產設備原理未發生變化。企業根據國家藥審中心發布的《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》，以及《化學藥品吸入液體制劑藥學研究技術要求》，在新增的生產場地進行了3批商業化規模產品的驗證生產，開展了變更前后各3批產品的質量對比研究工作，對變更生產場地的空安瓿和安瓿（含藥）質量特性做了對比，并對生物安全性進行檢測，相關結果符合要求；對不同檢漏方法效率進行研究，變更后檢漏效率高于變更前；對不同壓力下高壓均質對產品粒徑進行比較，變更前后產品變化趨勢一致。

溝通交流結果：在省局提前組織有關專家審閱變更研究驗證的申報資料基礎上，藥品生產監管處召集省局有關處室、直屬單位人員、專家進行了交流討論。根據企業變更研究的情況，均質機生產工藝參數變化等研究內容、檢漏方法等與企業進行了溝通，塑料安瓿生產線變更在同一企業內部進行，相關材質未發生變化，質量可控，檢漏方式變更能夠滿足本品質量安全要求，同時相關工藝驗證結果反應變更前后質量未發生變化，同意企業在新場地生產的吸入用液體制劑更生產批量按照中等變更報省局備案。企業后續應繼續對新場地產品粒度和粒徑分布開展持續研究，持續考察長期穩定性結果，確保產品質量安全。

變更注射劑包材材質

溝通交流事項：注射劑包材材質由“棕色低硼硅玻璃管制注射劑瓶”變更為“棕色中硼硅玻璃管制注射劑瓶”的變更管理類別由“重大變更”降低為“中等變更”。

研究情況：企業按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》中變更包裝材料和容器的“重大變更”研究要求，進行了變更前后的包材相關特性對比，包材相容性研究、玻璃內表面脫片風險評估、吸附試驗等，使用擬變更的包材進行了3批商業化規模產品的驗證生產，開展了容器密封性測試，對驗證的產品進行了加速及長期穩定性試驗。

溝通(tong)交流(liu)結(jie)果：經省(sheng)局組織專家審閱變更研究驗證資料，同時進行交流(liu)討論，結(jie)合(he)原國家食(shi)藥(yao)(yao)監局辦(ban)公室2012年(nian)11月8日發布的(de)《關(guan)于加強(qiang)藥(yao)(yao)用玻璃(li)包(bao)裝(zhuang)注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)藥(yao)(yao)品監督管(guan)(guan)理的(de)通(tong)知(zhi)》（食(shi)藥(yao)(yao)監辦(ban)注(zhu)(zhu)(zhu)[2012]132號）規定，對注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)類(lei)藥(yao)(yao)品包(bao)裝(zhuang)材(cai)料由不(bu)符合(he)耐(nai)(nai)水要求的(de)藥(yao)(yao)用玻璃(li)變更為(wei)(wei)符合(he)耐(nai)(nai)水要求藥(yao)(yao)用玻璃(li)的(de)補充(chong)申請，藥(yao)(yao)品生產企業(ye)可在完成相(xiang)關(guan)研究后報(bao)所在地省(sheng)藥(yao)(yao)監局批準(zhun)。因此(ci)，同意企業(ye)該(gai)注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)產品的(de)包(bao)材(cai)材(cai)質由“棕色(se)低硼硅(gui)玻璃(li)管(guan)(guan)制注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)瓶”變更為(wei)(wei)“棕色(se)中硼硅(gui)玻璃(li)管(guan)(guan)制注(zhu)(zhu)(zhu)射(she)劑(ji)瓶”的(de)變更管(guan)(guan)理類(lei)別可由“重大變更”降低為(wei)(wei)“中等變更”。

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