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 本研究中發現(xian)新型蛋白 rtSPIRE1，其表達受 hnRNPA1 介導的(de)對稱(cheng)二甲基化調(diao)控(kong)。circSPIRE1 和(he)(he) rtSPIRE1 在(zai)前(qian)列(lie)腺(xian)癌組織和(he)(he)細(xi)(xi)胞系中均上調(diao)，且表達水平越高，預后(hou)越差。從機制(zhi)上講，rtSPIRE1 通過抑制(zhi) LRP5 的(de)泛(fan)素化和(he)(he)降解來穩(wen)定 LRP5，從而持續激(ji)活 PI3K/AKT 信號通路，促(cu)進前(qian)列(lie)腺(xian)癌細(xi)(xi)胞的(de)增殖(zhi)和(he)(he)遷(qian)移。circSPIRE1 和(he)(he) rtSPIRE1 一起(qi)成(cheng)為前(qian)列(lie)腺(xian)癌有前(qian)景(jing)的(de)診斷生物標志物和(he)(he)治療靶點。

背景知識

01

前(qian)列腺(xian)癌(ai)是(shi)全球男性(xing)(xing)(xing)(xing)中常見的(de)(de)(de)(de)癌(ai)癥，占(zhan)所有(you)(you)癌(ai)癥病(bing)(bing)(bing)例的(de)(de)(de)(de) 15%。前(qian)列腺(xian)癌(ai)的(de)(de)(de)(de)全球負擔正在(zai)(zai)加劇，預計年(nian)發(fa)病(bing)(bing)(bing)率將從(cong) 2020 年(nian)的(de)(de)(de)(de) 140 萬例上(shang)升到 2040 年(nian)的(de)(de)(de)(de) 290 萬例。在(zai)(zai)男性(xing)(xing)(xing)(xing)中，它僅(jin)(jin)次(ci)于肺癌(ai)，是(shi)癌(ai)癥相(xiang)關死亡的(de)(de)(de)(de)第二大原因。雖然大多數(shu)腫(zhong)瘤(liu)可以(yi)(yi)通過放射治療(liao)(liao)(liao)或手術干預來控(kong)制，但仍有(you)(you)相(xiang)當一部分腫(zhong)瘤(liu)會發(fa)展(zhan)為無法治的(de)(de)(de)(de)局(ju)部晚(wan)期或轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)。標準治療(liao)(liao)(liao)方法，包括(kuo)雄激素剝奪(duo)療(liao)(liao)(liao)法（ADT）以(yi)(yi)及阿比特(te)龍和恩雜(za)魯胺等(deng)現代抗雄激素藥物，雖然改(gai)善了臨床結(jie)果(guo)，但僅(jin)(jin)提(ti)供了有(you)(you)限的(de)(de)(de)(de)生存益(yi)處，尤(you)其是(shi)在(zai)(zai)轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)前(qian)列腺(xian)癌(ai)中。此外，前(qian)列腺(xian)腫(zhong)瘤(liu)的(de)(de)(de)(de)異(yi)質性(xing)(xing)(xing)(xing)，尤(you)其是(shi)在(zai)(zai)轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)環(huan)境(jing)中，限制了諸如聚(ju)（ADP - 核糖）聚(ju)合(he)酶（PARP）抑制劑和免疫療(liao)(liao)(liao)法等(deng)新興療(liao)(liao)(liao)法的(de)(de)(de)(de)有(you)(you)效(xiao)性(xing)(xing)(xing)(xing)，這些療(liao)(liao)(liao)法僅(jin)(jin)對一小部分患有(you)(you)晚(wan)期或轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)的(de)(de)(de)(de)患者有(you)(you)益(yi)。因此，確定替代治療(liao)(liao)(liao)靶點對于開發(fa)更有(you)(you)效(xiao)的(de)(de)(de)(de)轉移(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)前(qian)列腺(xian)癌(ai)治療(liao)(liao)(liao)策略(lve)至關重要。

新發現的蛋白質 rtSPIRE1 促進(jin)前列腺癌的增(zeng)殖和轉移

02

為了進一步探究環狀 RNA rtSPIRE1 的生(sheng)物(wu)學功(gong)能，研究人員(yuan)開展(zhan)了一系(xi)列的功(gong)能實(shi)(shi)驗，包括 CCK8 實(shi)(shi)驗、集落(luo)形(xing)成實(shi)(shi)驗、EdU 摻入實(shi)(shi)驗、傷口愈合實(shi)(shi)驗以及遷移(yi)和侵襲(xi)實(shi)(shi)驗。這些實(shi)(shi)驗在(zai)三個組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)中進行：circSPIRE1-flag 組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)、circSPIRE1-flag-mut 組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)和空載體對照組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)。circSPIRE1-flag 組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)的增殖、侵襲(xi)和遷移(yi)能力(li)顯(xian)高于空載體組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)和 circSPIRE1-flag-mut 組(zu)(zu)(zu)(zu)(zu)。這些結果表明，rtSPIRE1 在(zai)促進腫瘤進展(zhan)中發揮著關(guan)鍵作(zuo)用。

為了在體(ti)內驗證 rtSPIRE1 的(de)(de)功能，研究人(ren)員使用相同的(de)(de)三(san)組(zu)（空載體(ti)、circSPIRE1-flag 和(he) circSPIRE1-flag-mut）建立(li)了皮下異種移植模型。在該(gai)模型中(zhong)，編碼 rtSPIRE1 的(de)(de)組(zu)所衍生的(de)(de)腫瘤顯(xian)(xian)示出加速的(de)(de)生長(chang)，表現為較大(da)的(de)(de)腫瘤體(ti)積和(he)重(zhong)量。組(zu)織學分析顯(xian)(xian)示了明顯(xian)(xian)的(de)(de)差異，circSPIRE1-flag 組(zu)中(zhong) Ki-67、N-鈣(gai)黏(nian)蛋白和(he)波形(xing)蛋白的(de)(de)表達升(sheng)高，而 E-鈣(gai)黏(nian)蛋白水平降低，這表明細胞增(zeng)殖增(zeng)強(qiang)和(he)上皮間質轉化特征(zheng)增(zeng)強(qiang)。

此外，在通(tong)過尾動(dong)脈注(zhu)射建立的(de)(de)骨(gu)轉(zhuan)移模型中(zhong)，編碼重(zhong)組(zu) rtSPIRE1 的(de)(de)組(zu)比其(qi)他組(zu)表現(xian)出更(geng)高(gao)的(de)(de)骨(gu)轉(zhuan)移病灶發(fa)生(sheng)(sheng)率。這一(yi)點通(tong)過生(sheng)(sheng)物發(fa)光(guang)成(cheng)像、X 射線分析(xi)和 H&E 染色(se)得到(dao)了(le)證實。生(sheng)(sheng)存分析(xi)進(jin)一(yi)步表明，編碼重(zhong)組(zu) rtSPIRE1 的(de)(de)組(zu)的(de)(de)小鼠總體生(sheng)(sheng)存期(qi)明顯短于其(qi)他組(zu)。這些結果凸(tu)顯了(le) rtSPIRE1 在促(cu)進(jin)前列腺(xian)癌侵襲性(xing)和轉(zhuan)移潛能方(fang)面(mian)的(de)(de)重(zhong)要作用。綜合來看，這些發(fa)現(xian)強調(diao)了(le) rtSPIRE1 在加速腫(zhong)瘤生(sheng)(sheng)長和促(cu)進(jin)轉(zhuan)移進(jin)展方(fang)面(mian)具(ju)有影響，尤其(qi)是在骨(gu)轉(zhuan)移的(de)(de)形成(cheng)方(fang)面(mian)。

新型蛋白質 rtSPIRE1 促進前列腺癌(ai)增殖和轉移

結論

03

總之，本研究揭(jie)示了(le)(le) hnRNPA1 調節 circSPIRE1 的(de) IRES 驅動滾(gun)環翻譯，生(sheng)成功能性(xing)肽 rtSPIRE1，通過(guo)穩定 LRP5，rtSPIRE1 激活 PI3K/AKT 信號通路，從(cong)而促進前列腺癌(ai)的(de)發展。這些(xie)發現(xian)凸顯(xian)了(le)(le)靶向環狀(zhuang) RNA 編碼肽進行前列腺癌(ai)治療的(de)潛(qian)在療效。

本文(wen)由廣州佳譽醫療器械有(you)限(xian)公(gong)司(si)(si)/佛山浩揚醫療器械有(you)限(xian)公(gong)司(si)(si)聯合編輯