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新聞中心
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析
NDA序號
216718
申請人
Reata Pharmaceuticals
產品名
SKYCLARIS (擬定專有名) omaveloxolone 膠囊
劑型
膠囊
規格
50mg
使用途徑
口服
日最大劑量
150mg
Rx/OTC
原研
制劑描述
不透明的(de)硬(ying)HPMC膠(jiao)囊，帶有(you)淺綠色膠(jiao)囊殼和藍(lan)色蓋子，膠(jiao)囊殼印有(you)“RTA 408”，膠(jiao)囊蓋白色墨水印有(you)“50”。
儲存條件
20°C - 25°C
溶出變異
批內變異
如表11所示，所有批次在早期取樣時間點（不超過20min）都觀察到高變異性。在12粒/批上得到數據的所有批次中，10分鐘時間點的%RSD范圍為54.4至255.9，15分鐘時間點的%RSD范圍為22.9至102.8，20分鐘%RSD范圍為3.4至43.4（包括藥物釋放非常低的膠囊）。
表(biao)11: 3期臨床注冊(ce)批(pi)次(ci)（Omaveloxolone 膠囊，50mg）的變(bian)異性對比
FDA審評：Omaveloxolone 膠(jiao)囊(nang)溶出高變異原因分析
由(you)于批內變(bian)異(yi)性(xing)高，FDA要求(qiu)企(qi)業(ye)(ye)提供理(li)由(you)，并(bing)提供足夠支持(chi)性(xing)數(shu)據，證明擬定的(de)溶出方法適用于該制劑。企(qi)業(ye)(ye)在回復FDA的(de)問詢時(shi)，企(qi)業(ye)(ye)調查了變(bian)異(yi)性(xing)的(de)根本原因，并(bing)得(de)出結論，早期(qi)取樣時(shi)間點的(de)較高變(bian)異(yi)性(xing)是由(you)于HPMC膠(jiao)囊(nang)殼(ke)在解體(ti)/破裂時(shi)間上的(de)變(bian)異(yi)性(xing)。企(qi)業(ye)(ye)比較了HPMC和明膠(jiao)膠(jiao)囊(nang)的(de)破裂時(shi)間，發(fa)現HPMC膠(jiao)囊(nang)通常有延遲破裂。
為了(le)進一步支(zhi)持omaveloxolone膠(jiao)囊(nang)溶出(chu)(chu)延遲變異性原(yuan)因(yin)與(yu)HPMC膠(jiao)囊(nang)殼(ke)的(de)破裂相關，企業(ye)比較(jiao)了(le)帶(dai)膠(jiao)囊(nang)殼(ke)和不(bu)帶(dai)膠(jiao)囊(nang)殼(ke)的(de)三(san)批樣(yang)品(pin)溶出(chu)(chu)曲線特(te)征(zheng)。如圖6所示，不(bu)帶(dai)膠(jiao)囊(nang)殼(ke)的(de)內容物溶出(chu)(chu)時，omaveloxolone 溶出(chu)(chu)迅速，與(yu)完(wan)整帶(dai)有膠(jiao)囊(nang)的(de)樣(yang)品(pin)相比，變異性要低得多，這(zhe)表明膠(jiao)囊(nang)殼(ke)是單個(ge)膠(jiao)囊(nang)結果在早期時間點變異性的(de)原(yuan)因(yin)，如寬變異性記錄，特(te)別是在10分鐘和15分鐘。
圖6: Omaveloxolone 膠(jiao)囊(nang)，50mg，批3173957R，完整帶膠(jiao)囊(nang)殼與不帶膠(jiao)囊(nang)殼的樣(yang)品溶出
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析
盡(jin)管觀(guan)察到了批次內高(gao)變異性，但企業認為這(zhe)種(zhong)變異性不(bu)(bu)太可能 omaveloxolone膠囊的體(ti)內藥代動力學產生任何影(ying)響(xiang)，因為它是一種(zhong)BCS IV類化合物，其吸收不(bu)(bu)受(shou)胃排(pai)空的顯(xian)著影(ying)響(xiang)。
FDA審評意見：
FDA同意企業觀點，即觀察到的高變異性來自HPMC膠囊的可變的破裂時間。FDA認同，與明膠膠囊相比，HPMC膠囊往往有延遲破裂。然而，企業對HPMC膠囊具有如此高溶解變異性的釋釋最初沒有令FDA滿意。可能是HPMC膠囊均一性不好，因此在崩裂時造成了高變異性。從生物藥劑學角度看，這可能是一個質量問題。FDA在審評周期內向制劑的審評團隊傳達了這一擔憂。
如表(biao)12所示，PK參(can)數(shu)的(de)變異性超過35%。食物(wu)對Cmax和(he)Tmax向左移動（從(cong)1小時(shi)(shi)(shi)到(dao)5小時(shi)(shi)(shi)）有(you)(you)顯(xian)(xian)著影(ying)響，這表(biao)明(ming)食物(wu)通(tong)過增加其滲透性顯(xian)(xian)著促進了omaveloxolone的(de)吸收。食物(wu)效(xiao)應研究(jiu)結果(guo)證實，omaveloxolone的(de)滲透性低。由(you)于(yu)數(shu)據(ju)不足，并且(qie)該制(zhi)(zhi)劑(ji)缺乏既定(ding)的(de)IVIVC（體(ti)外體(ti)內(nei)相關(guan)性），觀察到(dao)的(de)高批(pi)次間(jian)溶(rong)(rong)出(chu)變異性對omaveloxolone的(de)PK參(can)數(shu)潛(qian)在影(ying)響無法定(ding)量預測(ce)。然而，omaveloxolone是(shi)一種BCS IV類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)，溶(rong)(rong)解(jie)度低，滲透率低。溶(rong)(rong)出(chu)不是(shi)口服吸收速率的(de)限(xian)制(zhi)(zhi)步驟。考(kao)慮(lv)到(dao)所有(you)(you)制(zhi)(zhi)劑(ji)粒數(shu)在45分(fen)鐘(zhong)內(nei)實現了接(jie)近完全(quan)的(de)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)釋放，Tmax約(yue)為1小時(shi)(shi)(shi)，以及(ji)原料藥(yao)(yao)(yao)的(de)BCS分(fen)類(lei)，FDA認為，批(pi)次內(nei)溶(rong)(rong)出(chu)高變異性不太可(ke)能對omaveloxolone的(de)體(ti)內(nei)藥(yao)(yao)(yao)代動力(li)學產生(sheng)任何顯(xian)(xian)著影(ying)響。因(yin)此，FDA從(cong)生(sheng)物(wu)藥(yao)(yao)(yao)劑(ji)學角度認為，高溶(rong)(rong)出(chu)變異性不是(shi)一個(ge)制(zhi)(zhi)劑(ji)是(shi)否批(pi)準的(de)影(ying)響因(yin)素。擬定(ding)制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)臨床有(you)(you)效(xiao)性可(ke)接(jie)受結果(guo)將支持制(zhi)(zhi)劑(ji)的(de)批(pi)準。
表12: 血漿omaveloxolone藥代(dai)動力學(xue)參數和藥代(dai)動力學(xue)人群(qun)小結（研究408-C-170）
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原因分析
批間變異性
批(pi)(pi)間也觀察到早(zao)期(qi)取樣(yang)時(shi)間點的(de)(de)高(gao)變異性。特別是(shi)，三個注冊批(pi)(pi)次（批(pi)(pi)次3173381R、3173382R、3173383R）的(de)(de)溶(rong)出(chu)曲線與四(si)批(pi)(pi)臨床3期(qi)樣(yang)品（批(pi)(pi)次160033、170103、170114和3173957R）的(de)(de)溶(rong)出(chu)曲線明顯(xian)不同，如圖7所示。
圖(tu)7: omaveloxolone膠囊(nang)，50毫(hao)克(ke)，注冊和臨床(chuang)3期(qi)批次溶出(chu)放行(xing)結果(guo)（n=6）
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出(chu)高變異(yi)原(yuan)因分(fen)析
圖8: omaveloxolone膠囊，50毫(hao)克(ke)，注冊和臨床(chuang)3期批次(ci)溶(rong)出放行(xing)結果（n=12）
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊(nang)溶出高變(bian)異原因分(fen)析
由于原始提交的注冊批次和臨床批次取樣時間點不同，因此不宜比較其溶出曲線的相似性。
根據要求，企業對上述批次重復測試了溶出，并生成具有相同取樣時間點的數據，如圖8所示。計算出的相似性因子（f2 <50）表明，注冊批次的溶出速率明顯低于臨床批次。
由于注冊和臨床批次之間的上述顯著差異和溶出曲線特點，企業被要求提供理由，包括PBBM模型的任何信息，或體內數據信息，確認溶出曲線的顯著差異是否會導致體內有效性差異。
在IR的回復中，企業表示即使這些批次有不同的溶出曲線，三批膠囊內容物的溶出是相似的，這表明omaveloxolone通常在前10分鐘內釋放80-90%（圖9）。為評估溶出變異性對體內有效性的影響，企業評估了omaveloxolone的藥代動力學特征。由于藥物吸收速度緩慢，并在11小時（范圍為3至24小時）達到最大濃度（Tmax），企業總結溶出曲線在早期時間點的變異性預計不會對omaveloxolone的Tmax產生影響。因此，企業認為溶出曲線的早期時間點（10-20分鐘）的變異性將對omaveloxolone的總生物利用度有很小或沒有影響。
而(er)且(qie)，企(qi)(qi)業正在(zai)與(yu)（b）（4）建立合作(zuo)，在(zai)禁食條件下(xia)研發(fa)其體(ti)外(wai)/體(ti)內(nei)相關性（IVIVR），并通過傳統或建模方法(fa)（PBBM）建立安全空間。值得注意的是，企(qi)(qi)業還沒有提供后續(xu)信息。
圖9:批次(ci)160033, 3173381R, and 3173857R膠囊內(nei)容物的溶出曲線對(dui)比
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出(chu)高(gao)變異原(yuan)因分析
FDA進(jin)一步查(cha)看(kan)了數據，發現（b）（4）中生產的膠囊批次藥(yao)物釋(shi)放速度(du)往往更快，而（b）（4）中生產的膠囊批次藥(yao)物釋(shi)放速度(du)較慢（表(biao)10）。這一發現進(jin)一步證實，從圖(tu)9中類似的溶(rong)出(chu)(chu)特(te)點和膠囊內容(rong)物的微小變(bian)異(yi)性來(lai)看(kan)，溶(rong)出(chu)(chu)變(bian)異(yi)性來(lai)自膠囊破裂時間的變(bian)異(yi)性，因為這些HPMC膠囊在不(bu)同生產地點之間不(bu)均勻(yun)。
表13: 不同生產場地(di)的(de)膠(jiao)囊(nang)殼應(ying)用于臨床和(he)注(zhu)冊批次信息總結(jie)
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出高(gao)變異原因分析
值得注意的是，評估體外溶出如何影響omaveloxolone體內PK的信息有限。只有一批（批次3169638R）用于PK研究。此外，尚未為該制劑建立IVIVC，無法確認溶出較慢的注冊批次會導致比臨床批次更低的生物利用度。盡管來自三個不同批次膠囊內容物表現出相似的溶出特點（圖9），但不能排除由HPMC膠囊引起的不同溶出特點對omaveloxolone的體內有效性產生影響的可能性。在回復FDA的問詢中，企業提到他們正在使用PBBM建模和模擬來解決這個問題。
關鍵臨床研究中使用的超過4批次膠囊表現出不同的溶出特點，其中少數明顯不同。FDA審評員向企業醫學官傳達了高溶出變異性問題并詢問了是否會由于批次內和批次間變異性高而觀察到顯著不同有效性和安全性特征，以及是否可以進行任何基于批次的子組分析。
企(qi)(qi)業(ye)(ye)(ye)醫學官解釋(shi)到(dao)，觀察(cha)到(dao)了(le)可變(bian)療效終(zhong)(zhong)點(dian)（mFARS）。然(ran)而無法得出(chu)結論，療效或安全終(zhong)(zhong)點(dian)的(de)(de)(de)(de)(de)變(bian)異性是(shi)否可以(yi)歸因于(yu)體外溶(rong)(rong)出(chu)變(bian)異性。FDA與企(qi)(qi)業(ye)(ye)(ye)進行了(le)會議(yi)討論，結論是(shi)根(gen)據(ju)目前有限的(de)(de)(de)(de)(de)體內數據(ju)，很難(nan)預(yu)測觀察(cha)到(dao)的(de)(de)(de)(de)(de)高批(pi)次(ci)(ci)(ci)內和批(pi)次(ci)(ci)(ci)間變(bian)異性如何影響擬定(ding)(ding)制劑的(de)(de)(de)(de)(de)PK。盡管這仍是(shi)FDA審評員的(de)(de)(de)(de)(de)擔憂，但臨床結果(guo)決定(ding)(ding)其(qi)可得到(dao)批(pi)準。c）溶(rong)(rong)出(chu)接受標準企(qi)(qi)業(ye)(ye)(ye)擬定(ding)(ding)溶(rong)(rong)出(chu)接受標準：Q=(b)(4)在（b)(4)min。FDA審評意見(jian)：表(biao)10顯(xian)示(shi)(shi)，除批(pi)次(ci)(ci)(ci)3165601R外，所有臨床/注冊批(pi)次(ci)(ci)(ci)在45分鐘(zhong)內平均溶(rong)(rong)出(chu)至少為87%，這表(biao)明擬定(ding)(ding)的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)接受標準為(b)(4)，如下：Q= (b)(4) 在45 min。溶(rong)(rong)出(chu)方法區分力研究表(biao)明其(qi)支(zhi)持監管決定(ding)(ding)，設定(ding)(ding)溶(rong)(rong)出(chu)標準Q= (b)(4) 在45 min可以(yi)用(yong)于(yu)拒絕某類批(pi)次(ci)(ci)(ci)（見(jian)圖5）。如企(qi)(qi)業(ye)(ye)(ye)對FDA的(de)(de)(de)(de)(de)問詢回(hui)復(fu)所示(shi)(shi)，企(qi)(qi)業(ye)(ye)(ye)接受了(le)FDA的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)出(chu)接受標準建議(yi)。
處方橋接
如表8所示(shi)，臨(lin)床(chuang)批次3187136R、3173957R、3169638R、3165601R和3164723R在(zai)（b）（4）制造。所有其他批次均(jun)在(zai)（b）（4）中生產(chan)。
表14 不(bu)同場地生產(chan)批(pi)次的平均溶出數(shu)據比較
FDA審評：Omaveloxolone 膠(jiao)囊溶出(chu)高變(bian)異原(yuan)因(yin)分析
圖10 不同場地生(sheng)產批次的(de)溶(rong)出曲線比較
FDA審評(ping)：Omaveloxolone 膠囊溶出高(gao)變異原因分析
表(biao)15 在(zai)不(bu)同場地生產批次(ci)之間的相似性(xing)
FDA審評：Omaveloxolone 膠囊溶出高變異原(yuan)因分析
FDA審(shen)評，表15中計算的(de)(de)相(xiang)似性系數表明，除了批次3173957R與批次170103外，在不(bu)同場地生(sheng)產的(de)(de)批次并(bing)不(bu)相(xiang)似。請注(zhu)意(yi)，上述(shu)所(suo)有(you)批次都有(you)用于有(you)效性研究(jiu)。臨床數據將(jiang)為橋接(jie)提供進一(yi)步的(de)(de)支持。
【解讀】
審(shen)評中發(fa)現omaveloxolone膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)相同(tong)批(pi)(pi)次(ci)(ci)內(nei)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)，在(zai)(zai)前15分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)非常大，FDA要求(qiu)企(qi)業提供(gong)理由。企(qi)業調(diao)查研究的(de)(de)(de)(de)原因是(shi)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)殼在(zai)(zai)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)前15分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)的(de)(de)(de)(de)破(po)裂速度有(you)快(kuai)慢(man)，從而導(dao)(dao)致(zhi)批(pi)(pi)內(nei)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)在(zai)(zai)前15分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)的(de)(de)(de)(de)高變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)。企(qi)業也(ye)對比了不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)使用膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)殼的(de)(de)(de)(de)內(nei)容(rong)物(wu)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)，批(pi)(pi)次(ci)(ci)之(zhi)間(jian)的(de)(de)(de)(de)速率(lv)非常快(kuai)，不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)存在(zai)(zai)變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)。化合物(wu)的(de)(de)(de)(de)PK數(shu)據顯(xian)示(shi)，Tmax為1小時，膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)的(de)(de)(de)(de)完全溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)時間(jian)在(zai)(zai)45分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)，說明溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)的(de)(de)(de)(de)早(zao)期(qi)變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)并不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)影響膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)在(zai)(zai)體(ti)內(nei)的(de)(de)(de)(de)表(biao)現，批(pi)(pi)次(ci)(ci)內(nei)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)高變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)太可能對omaveloxolone的(de)(de)(de)(de)體(ti)內(nei)藥代動力學(xue)產生(sheng)顯(xian)著影響。同(tong)樣的(de)(de)(de)(de)情形也(ye)發(fa)生(sheng)在(zai)(zai)omaveloxolone膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)之(zhi)間(jian)。不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)同(tong)批(pi)(pi)次(ci)(ci)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)在(zai)(zai)前15分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)存在(zai)(zai)高變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)，f2因子對比大部(bu)小于50%。原因也(ye)是(shi)不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)同(tong)批(pi)(pi)次(ci)(ci)制(zhi)劑使用的(de)(de)(de)(de)HPMC膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)導(dao)(dao)致(zhi)，同(tong)時HPMC膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)同(tong)批(pi)(pi)次(ci)(ci)之(zhi)間(jian)也(ye)存在(zai)(zai)崩解(jie)的(de)(de)(de)(de)差異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)。但這些早(zao)期(qi)時間(jian)點(dian)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)高變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)并不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)影響體(ti)內(nei)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)(rong)解(jie)，因為制(zhi)劑在(zai)(zai)體(ti)人(ren)的(de)(de)(de)(de)Tmax 在(zai)(zai)3-24小時，前15分(fen)(fen)(fen)鐘(zhong)溶(rong)(rong)(rong)(rong)解(jie)的(de)(de)(de)(de)變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)足以(yi)對體(ti)內(nei)產生(sheng)根(gen)本(ben)性(xing)(xing)(xing)(xing)影響。由于批(pi)(pi)間(jian)和批(pi)(pi)內(nei)溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)的(de)(de)(de)(de)高變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)，FDA表(biao)示(shi)了擔憂(you)，并與(yu)企(qi)業醫學(xue)負責人(ren)進行(xing)了會(hui)議溝通(tong)。但omaveloxolone膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)在(zai)(zai)臨(lin)床(chuang)上表(biao)現出(chu)(chu)(chu)的(de)(de)(de)(de)安全性(xing)(xing)(xing)(xing)和有(you)效性(xing)(xing)(xing)(xing)良好，藥學(xue)的(de)(de)(de)(de)變(bian)(bian)異(yi)(yi)(yi)性(xing)(xing)(xing)(xing)不(bu)(bu)(bu)(bu)(bu)影響其(qi)最后的(de)(de)(de)(de)批(pi)(pi)準。FDA最后也(ye)沒有(you)要求(qiu)企(qi)業進行(xing)膠(jiao)(jiao)囊(nang)(nang)(nang)(nang)殼成(cheng)分(fen)(fen)(fen)的(de)(de)(de)(de)變(bian)(bian)更，或者溶(rong)(rong)(rong)(rong)出(chu)(chu)(chu)方法的(de)(de)(de)(de)重新開發(fa)，說明新藥在(zai)(zai)FDA得到批(pi)(pi)準，臨(lin)床(chuang)數(shu)據的(de)(de)(de)(de)表(biao)現會(hui)起到關(guan)鍵的(de)(de)(de)(de)作用。
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