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多(duo)(duo)肽(tai)由氨基(ji)酸脫水縮(suo)合(he)而成，具有直鏈(lian)或環狀結構。迄(qi)今為(wei)止，已鑒定(ding)出7000余種天然多(duo)(duo)肽(tai)，這些多(duo)(duo)肽(tai)在生(sheng)命活動中不(bu)可或缺，扮演著激素、神經遞質(zhi)、生(sheng)長因(yin)子、離子通道配體(ti)等(deng)至關重要的角色，是維持和調(diao)節生(sheng)物體(ti)內各種功能的關鍵活性(xing)物質(zhi)。

多(duo)肽藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)分(fen)子(zi)量(liang)通常(chang)介于(yu)(yu)化(hua)(hua)學(xue)小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)（小(xiao)于(yu)(yu)500 Da）和(he)(he)(he)蛋(dan)白(bai)質藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)（大于(yu)(yu)5000 Da）之間，兼(jian)具兩類藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)優(you)(you)點(dian)。就制(zhi)備方(fang)法(fa)而言(yan)，多(duo)肽藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)與(yu)小(xiao)分(fen)子(zi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)相似(si)，主要通過(guo)化(hua)(hua)學(xue)法(fa)合成，具有結構(gou)精(jing)確、質量(liang)易于(yu)(yu)控制(zhi)、生(sheng)產成本(ben)較(jiao)低等優(you)(you)點(dian)。在(zai)(zai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)開(kai)發(fa)的(de)(de)早期階段，還可通過(guo)化(hua)(hua)學(xue)修飾優(you)(you)化(hua)(hua)候選(xuan)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)親和(he)(he)(he)力、溶解度、藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)代(dai)動力學(xue)特性(xing)以(yi)及(ji)降低毒性(xing)；其治療(liao)(liao)效果與(yu)蛋(dan)白(bai)質藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)類似(si)，具有副作用(yong)(yong)小(xiao)、特異性(xing)強、療(liao)(liao)效好等優(you)(you)勢(shi)；從(cong)適應癥上看，多(duo)肽藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)可用(yong)(yong)于(yu)(yu)治療(liao)(liao)包(bao)括免疫調節、腫瘤和(he)(he)(he)心血(xue)管疾(ji)病(bing)在(zai)(zai)內(nei)的(de)(de)多(duo)種疾(ji)病(bing)。近年(nian)來，跨學(xue)科和(he)(he)(he)跨領(ling)域(yu)的(de)(de)融合推(tui)動了藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)篩選(xuan)、合成和(he)(he)(he)修飾等關鍵(jian)技術的(de)(de)進(jin)步，提高了多(duo)肽藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)的(de)(de)開(kai)發(fa)效率與(yu)成本(ben)效益，并促(cu)進(jin)其大規模生(sheng)產和(he)(he)(he)應用(yong)(yong)。因此，多(duo)肽藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)已然(ran)成為(wei)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)發(fa)的(de)(de)重點(dian)方(fang)向(xiang)之一。這種趨勢(shi)預示著(zhu)一個以(yi)肽為(wei)核心的(de)(de)新(xin)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)研(yan)發(fa)時代(dai)的(de)(de)來臨(lin)。

1. 多肽藥物開發(fa)技(ji)術分(fen)析

自1922年(nian)胰島素首次(ci)在臨(lin)床應用以來，多肽(tai)(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)發(fa)展已逾百年(nian)。20世(shi)紀60年(nian)代，固相合成(cheng)技術(shu)的(de)(de)(de)誕生(sheng)引(yin)領了(le)該領域的(de)(de)(de)第一(yi)次(ci)技術(shu)革命。80年(nian)代后期，重組技術(shu)和(he)噬菌體展示技術(shu)的(de)(de)(de)出(chu)現，進一(yi)步推動了(le)更(geng)大分子量多肽(tai)(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)和(he)特定(ding)活(huo)性多肽(tai)(tai)(tai)的(de)(de)(de)篩選工作。邁入(ru)21世(shi)紀，天然多肽(tai)(tai)(tai)資源不斷豐富，尤其是毒液來源的(de)(de)(de)多肽(tai)(tai)(tai)組學研究以及新(xin)化(hua)學修飾(shi)技術(shu)的(de)(de)(de)發(fa)展，為新(xin)型多肽(tai)(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)探索(suo)提供(gong)了(le)新(xin)方向(xiang)、新(xin)動力。此外(wai)，多功能肽(tai)(tai)(tai)、偶聯(lian)肽(tai)(tai)(tai)、口服肽(tai)(tai)(tai)制劑及創新(xin)遞送系統(tong)等先進技術(shu)的(de)(de)(de)涌(yong)現，促進了(le)多肽(tai)(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)多樣化(hua)發(fa)展。目前多肽(tai)(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)生(sheng)產(chan)已形(xing)成(cheng)化(hua)學合成(cheng)為主、生(sheng)物(wu)(wu)(wu)合成(cheng)并重的(de)(de)(de)格局(ju)。

1.1 生物合成(cheng)技術(shu)

生物(wu)合(he)成是利用(yong)生物(wu)體內的細胞機(ji)制和酶(mei)的作用(yong)合(he)成多肽，具有定向表達強、成本(ben)低的特點，包括天然提取法、酶(mei)解(jie)法、發(fa)酵法、基因(yin)重(zhong)組(zu)法等(deng)。

1.1.1天然提取(qu)法(fa)

首個肽(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)分離方法(fa)(fa)是天(tian)(tian)然(ran)(ran)提(ti)(ti)取(qu)法(fa)(fa)。1921年，Frederick Banting等(deng)(deng)人(ren)首次從動物(wu)(wu)的(de)(de)胰腺(xian)里提(ti)(ti)取(qu)出(chu)胰島素，并用于治療糖尿病，挽救了(le)數十萬人(ren)的(de)(de)生命。這一開創性成(cheng)果顯著提(ti)(ti)升了(le)公眾對多肽(tai)(tai)治療的(de)(de)關注度(du)。隨后，促腎上腺(xian)皮質(zhi)激素和降鈣(gai)素等(deng)(deng)其他動物(wu)(wu)源性多肽(tai)(tai)藥(yao)物(wu)(wu)也(ye)成(cheng)功進入臨床應(ying)用。此外，毒素和毒液也(ye)被視(shi)作藥(yao)物(wu)(wu)研(yan)發(fa)(fa)的(de)(de)天(tian)(tian)然(ran)(ran)資源，具有巨大潛(qian)力和前(qian)景。其他天(tian)(tian)然(ran)(ran)產物(wu)(wu)，如環狀肽(tai)(tai)和抗菌肽(tai)(tai)也(ye)受(shou)到了(le)科學界(jie)的(de)(de)關注，目(mu)前(qian)正在進行(xing)更深(shen)入的(de)(de)研(yan)究(jiu)與(yu)開發(fa)(fa)。然(ran)(ran)而，天(tian)(tian)然(ran)(ran)產物(wu)(wu)通常存(cun)在成(cheng)分復雜、活(huo)性組(zu)分含量(liang)少等(deng)(deng)多重問題，導致(zhi)天(tian)(tian)然(ran)(ran)提(ti)(ti)取(qu)法(fa)(fa)的(de)(de)產量(liang)很低，價格較高。

1.1.2 酶解法

酶(mei)解法通過生物(wu)酶(mei)將大分子蛋白(bai)質(zhi)降解為活性多(duo)肽，能有效保留蛋白(bai)質(zhi)原(yuan)有的(de)營(ying)養價值，具有綠色健康的(de)優(you)點。但酶(mei)解法所得產(chan)物(wu)是系列多(duo)肽的(de)混(hun)合物(wu)，難以實現特定序列的(de)精準(zhun)合成，且伴(ban)隨(sui)產(chan)量(liang)低、環境負擔及(ji)產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)不穩定等難題。因(yin)此，酶(mei)解法在(zai)藥(yao)物(wu)研(yan)發領域的(de)應用并(bing)不普遍，多(duo)被(bei)應用于食品(pin)、化妝品(pin)、飼料等行業。

1.1.3 發酵法

發(fa)酵法通過(guo)微生(sheng)物代謝生(sheng)產(chan)天然多肽，其生(sheng)態友好性已經得(de)到(dao)了充分證明。目(mu)前，通過(guo)發(fa)酵法獨(du)立合成多肽的產(chan)業化案例較少，應用(yong)范圍較窄，主要包括(kuo)ε-聚(ju)賴氨酸(suan)(suan)、γ-聚(ju)谷氨酸(suan)(suan)和藍細(xi)菌肽等，其優勢在于成本較低，未(wei)來(lai)可期。

1.1.4 基因(yin)重(zhong)組法

基(ji)因(yin)重組法(fa)是指通過基(ji)因(yin)工程技術(shu)，將編碼多肽(tai)的(de)基(ji)因(yin)導入適(shi)當的(de)表達系統中，構建重組DNA表達載體，并(bing)在(zai)原核(he)或真核(he)細(xi)胞中進行多肽(tai)分子(zi)的(de)表達、提取(qu)等。基(ji)因(yin)重組法(fa)能夠合成具(ju)(ju)有(you)確定(ding)序列的(de)肽(tai)，被廣(guang)泛應用于制備難以通過傳統化學(xue)合成方(fang)法(fa)獲(huo)得的(de)肽(tai)類，如具(ju)(ju)有(you)多個二硫鍵的(de)長肽(tai)或復雜肽(tai)。近(jin)年(nian)來，隨(sui)著基(ji)因(yin)工程技術(shu)趨于完(wan)善，基(ji)因(yin)工程類多肽(tai)藥物的(de)研(yan)制及臨床(chuang)應用的(de)步伐明顯加(jia)快。

1.2 化學(xue)合成技術(shu)

以(yi)化(hua)(hua)學方法(fa)(fa)為基(ji)礎的(de)肽(tai)合(he)成技術已有百年歷史(shi)，化(hua)(hua)學合(he)成法(fa)(fa)具有研發(fa)周期短、生產成本低等優點，可分為液相(xiang)(xiang)合(he)成法(fa)(fa)和固相(xiang)(xiang)合(he)成法(fa)(fa)，兩者主(zhu)要區別于是(shi)否使用固相(xiang)(xiang)載體。

1.2.1 液相合成法

液相合(he)成法最早(zao)由Emily Fischer于1920年開(kai)發，她利用此(ci)方法成功(gong)合(he)成了第一個(ge)二肽——甘氨(an)酰甘氨(an)酸(suan)。液相合(he)成肽的(de)(de)過程包括(kuo)以下(xia)關(guan)鍵點：（1）基(ji)(ji)團(tuan)保(bao)護(hu)：選擇性保(bao)護(hu)一個(ge)氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)端和另外(wai)的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)或短肽的(de)(de)羧(suo)基(ji)(ji)端以及不參(can)與反(fan)(fan)應的(de)(de)側鏈基(ji)(ji)團(tuan)；（2）基(ji)(ji)團(tuan)活(huo)(huo)化：為提高反(fan)(fan)應效(xiao)率(lv)，需對參(can)加反(fan)(fan)應的(de)(de)氨(an)基(ji)(ji)酸(suan)或短肽的(de)(de)羧(suo)基(ji)(ji)進行活(huo)(huo)化。常用的(de)(de)活(huo)(huo)化試劑包括(kuo)活(huo)(huo)化酯、活(huo)(huo)化羧(suo)酸(suan)和活(huo)(huo)化酮(tong)等；（3）縮合(he)反(fan)(fan)應；（4）分(fen)離純(chun)化：將未(wei)完全反(fan)(fan)應的(de)(de)原(yuan)料、活(huo)(huo)化劑、副產物(wu)(wu)等雜質(zhi)分(fen)離除(chu)去得到純(chun)化多(duo)肽產物(wu)(wu)。

液相合成(cheng)肽(tai)領域(yu)早期的(de)(de)研(yan)究核心是尋找溫和(he)的(de)(de)氨基(ji)(ji)酸保護基(ji)(ji)團，在不斷開發新保護方(fang)法(fa)的(de)(de)同時，羧基(ji)(ji)活化和(he)偶聯(lian)領域(yu)也持續創新。然而，隨著氨基(ji)(ji)酸殘基(ji)(ji)數(shu)量的(de)(de)增加(jia)，溶(rong)解和(he)純(chun)化技術難度加(jia)大，該(gai)方(fang)法(fa)合成(cheng)長鏈(lian)多肽(tai)的(de)(de)效果并(bing)不理想。

1.2.2 固(gu)相合成(cheng)法

1963年Bruce Merrifield開(kai)發(fa)了固(gu)相(xiang)(xiang)合成(cheng)(cheng)(cheng)法(fa)(fa)，該方法(fa)(fa)簡(jian)化(hua)(hua)了多肽(tai)合成(cheng)(cheng)(cheng)流(liu)程(cheng)，克服了液(ye)相(xiang)(xiang)合成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)局限性，吸(xi)引了制(zhi)藥行業的(de)(de)極大關注。固(gu)相(xiang)(xiang)合成(cheng)(cheng)(cheng)法(fa)(fa)可(ke)簡(jian)單刻(ke)畫為：（1）先將(jiang)多肽(tai)序列C端的(de)(de)第一(yi)(yi)個氨(an)基(ji)酸(suan)的(de)(de)羧(suo)基(ji)通過共價鍵附著在固(gu)體(ti)聚合物（樹脂+連接分(fen)子）上；（2）以此氨(an)基(ji)酸(suan)作(zuo)為氨(an)基(ji)組分(fen)，脫(tuo)除保(bao)護基(ji)團后與活化(hua)(hua)后的(de)(de)羧(suo)基(ji)組分(fen)反應(ying)縮合；（3）通過重復脫(tuo)除保(bao)護、縮合、洗(xi)滌(di)等過程(cheng)按(an)序添加氨(an)基(ji)酸(suan)，合成(cheng)(cheng)(cheng)所(suo)(suo)需(xu)(xu)長度的(de)(de)肽(tai)鏈(lian)；（4）利用化(hua)(hua)學反應(ying)將(jiang)肽(tai)鏈(lian)從(cong)樹脂上切割下來，同時(shi)脫(tuo)除所(suo)(suo)有保(bao)護基(ji)團，經高效液(ye)相(xiang)(xiang)純化(hua)(hua)處(chu)理后，即可(ke)得到所(suo)(suo)需(xu)(xu)的(de)(de)多肽(tai)。該過程(cheng)易于實(shi)現自動化(hua)(hua)處(chu)理，降低了提(ti)純難度和時(shi)間成(cheng)(cheng)(cheng)本，實(shi)現了產(chan)品收率和純度雙(shuang)提(ti)高。目前，固(gu)相(xiang)(xiang)合成(cheng)(cheng)(cheng)法(fa)(fa)是多肽(tai)化(hua)(hua)學合成(cheng)(cheng)(cheng)的(de)(de)主(zhu)流(liu)方法(fa)(fa)，其主(zhu)要問(wen)題在于需(xu)(xu)要大量昂貴的(de)(de)樹脂，在一(yi)(yi)定程(cheng)度上增加了生產(chan)成(cheng)(cheng)(cheng)本。

實際生產中，需綜合考慮目(mu)標多(duo)(duo)肽(tai)的長度、復雜性、所需純度和生產規模等(deng)選(xuan)擇合適的多(duo)(duo)肽(tai)合成(cheng)方法。通常，對于10個(ge)以下氨基(ji)酸(suan)縮合成(cheng)肽(tai)，液相(xiang)合成(cheng)法成(cheng)本較低，更(geng)為合適；10—50個(ge)氨基(ji)酸(suan)縮合成(cheng)肽(tai)，固相(xiang)合成(cheng)法成(cheng)為首選(xuan)；合成(cheng)較長的多(duo)(duo)肽(tai)鏈（30個(ge)以上氨基(ji)）采用生物法更(geng)佳。經過多(duo)(duo)年發(fa)展，多(duo)(duo)肽(tai)藥物合成(cheng)技(ji)術(shu)早已趨于多(duo)(duo)樣化、產業化發(fa)展，但仍面臨(lin)一些關鍵(jian)技(ji)術(shu)難題，需要科研人員不(bu)斷(duan)攻(gong)克以構建更(geng)加(jia)完善的技(ji)術(shu)體系。

1.3 多肽(tai)藥物開發的(de)關鍵技術難點

肽(tai)的性(xing)質取決(jue)于其氨基酸組成(cheng)、構象(xiang)、化學基團等(deng)。多肽(tai)藥(yao)物開發(fa)過(guo)程(cheng)中，往往需調(diao)整電荷分布(bu)、等(deng)電點(dian)、制劑(ji)pH值及浸潤(run)性(xing)處(chu)理(li)等(deng)；此(ci)(ci)外多肽(tai)類藥(yao)物通常伴(ban)有半衰期較(jiao)短、血漿清(qing)除率較(jiao)高(gao)等(deng)缺(que)陷，需要增強抗酶(mei)解能(neng)力(li)以(yi)提高(gao)其體內(nei)穩定性(xing)、增加其流體力(li)學半徑以(yi)減(jian)少(shao)腎小球的濾(lv)過(guo)作用(yong)。上述結構修飾(shi)過(guo)程(cheng)具備較(jiao)高(gao)的技術(shu)壁壘(lei)和經驗(yan)壁壘(lei)。此(ci)(ci)外，計(ji)算機(ji)輔助藥(yao)物設計(ji)是提升研發(fa)效率的關鍵手段(duan)，但能(neng)夠精通此(ci)(ci)法的企業仍(reng)在(zai)少(shao)數。

合(he)成(cheng)(cheng)純化(hua)方面，隨著肽鏈長度(du)的(de)(de)增(zeng)加(jia)、結構及化(hua)學修飾復雜程度(du)不(bu)斷提高(gao)(gao)，單一的(de)(de)合(he)成(cheng)(cheng)方法越來(lai)越不(bu)能(neng)滿足生(sheng)產(chan)需(xu)求(qiu)。對于生(sheng)產(chan)商來(lai)說，高(gao)(gao)效整合(he)多種(zhong)工藝或者(zhe)開發新技(ji)(ji)術也是難點。此外，合(he)成(cheng)(cheng)步驟(zou)(zou)的(de)(de)增(zeng)多會疊(die)加(jia)放大各環(huan)節(jie)產(chan)生(sheng)雜質的(de)(de)種(zhong)類和量級，為此每個環(huan)節(jie)需(xu)要(yao)根據純度(du)等質量研究情況多次(ci)反饋調整，導致其生(sheng)產(chan)經驗性強，工藝中(zhong)技(ji)(ji)術訣竅多，合(he)成(cheng)(cheng)風(feng)險驟(zou)(zou)增(zeng)，進一步抬高(gao)(gao)了技(ji)(ji)術壁壘。

給藥(yao)(yao)途徑和(he)新(xin)劑型方面，相(xiang)比傳統的(de)皮下、肌肉和(he)靜脈注射給藥(yao)(yao)，口服給藥(yao)(yao)更能有效提高患者的(de)依從性，但多(duo)肽的(de)口服生物利用度會因系(xi)列(lie)化學和(he)酶屏障而降低，如肽可在(zai)胃(wei)的(de)低pH中(zhong)被化學降解(jie)，也可被胃(wei)腸道中(zhong)的(de)消化酶降解(jie)，其中(zhong)腸黏膜層是限制其口服的(de)最大(da)障礙(ai)，這對工藝制造有著較高要(yao)求，國內廠家目(mu)前還處于初(chu)級階段。

綜上，復雜的(de)研發(fa)流程和技術壁壘導致多肽藥(yao)物行業競(jing)爭(zheng)緩和，是個極(ji)具差異化的(de)潛力賽道。

2. 多肽藥(yao)物市場格局分析

2.1 行業(ye)與市(shi)場分(fen)析

隨(sui)著合成方法(fa)的不(bu)斷改進，多肽藥物(wu)的市(shi)(shi)(shi)場(chang)規(gui)(gui)模和經濟價值(zhi)穩步增長(chang)，迎(ying)來戰略機遇期。據(ju)弗(fu)若(ruo)斯特沙(sha)利文數據(ju)，預(yu)計2030年全(quan)球多肽藥物(wu)市(shi)(shi)(shi)場(chang)規(gui)(gui)模將達(da)到2108億(yi)美元(yuan)，其中(zhong)，中(zhong)國(guo)市(shi)(shi)(shi)場(chang)規(gui)(gui)模占全(quan)球比(bi)重維持在15%左右（如圖1所示）。多肽藥物(wu)市(shi)(shi)(shi)場(chang)中(zhong)，糖尿(niao)病(bing)(bing)、腫瘤、罕(han)見病(bing)(bing)是拉動市(shi)(shi)(shi)場(chang)擴容的“三駕馬(ma)車”。

圖1 2018—2030年全球多肽藥(yao)物市場規模及預測(ce)

Source: Frost& Sullivan / Insight.

2.1.1 控糖/減肥(fei)領域

糖尿病(bing)發病(bing)率及肥胖率逐年提(ti)升，降糖治療具備(bei)長期、剛需屬性，但市場對療效好、安全性高的(de)控(kong)糖/減肥藥物的(de)需求遠(yuan)未得到滿足。

胰高糖(tang)(tang)素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體(ti)激動(dong)劑（receptor agonist，RA）在臨(lin)床試驗中顯示出卓越的(de)降糖(tang)(tang)療(liao)效，且低(di)血糖(tang)(tang)發生風(feng)險低(di)；同時通過減少食欲和(he)延(yan)緩胃排空等方式幫(bang)助患(huan)者控制體(ti)重(zhong)，對于(yu)肥胖(pang)、與(yu)肥胖(pang)密切(qie)相關(guan)的(de)非酒(jiu)精(jing)性脂肪性肝炎(yan)（Non alcoholic steatohepatitis，NASH）等代(dai)謝病的(de)治療(liao)具有重(zhong)要意義。2021—2022年，全球GLP-1RA市場(chang)占(zhan)比的(de)年復合增(zeng)長率達到(dao)41.5%，其中前兩位的(de)明星產品(pin)司美格魯肽（Semaglutide）、度(du)拉糖(tang)(tang)肽（Dulaglutide）占(zhan)據(ju)全球市場(chang)份額(e)(e)82%（如(ru)圖2）；2023年，兩者銷售額(e)(e)分別達212.01億美元和(he)71.32億美元，成為(wei)催化多(duo)肽藥物市場(chang)關(guan)注(zhu)度(du)不斷提升的(de)主要原因。

圖(tu)2 2022年全(quan)球(qiu)GLP-1RA藥物的市場份額

Source: Frost& Sullivan /藥(yao)智網(wang).

截至2023年底，全球(qiu)已有10款(kuan)GLP-1RA藥物獲(huo)批上(shang)市（表1），主要用(yong)于(yu)2型(xing)糖(tang)尿(niao)病（Type 2 diabetes，T2DM）的(de)治(zhi)療，其中利(li)拉魯(lu)肽(tai)（Liraglutide）、司美格魯(lu)肽(tai)、貝(bei)那魯(lu)肽(tai)（Benaglutide）及替爾泊肽(tai)（Tirzepatide）獲(huo)批減(jian)重適應(ying)癥。

臨(lin)床數據表明，最(zui)新獲(huo)批(pi)的(de)(de)替爾泊肽(tai)具(ju)有(you)卓越(yue)的(de)(de)臨(lin)床治療效(xiao)(xiao)果，相比(bi)于安慰(wei)劑，最(zui)高(gao)能(neng)獲(huo)得20.9%的(de)(de)體重減輕效(xiao)(xiao)果。在中國(guo)(guo)，獲(huo)批(pi)上市(shi)(shi)的(de)(de)GLP-1RA降(jiang)糖藥物(wu)累計有(you)8款，僅(jin)(jin)貝那魯(lu)肽(tai)獲(huo)批(pi)減重適應(ying)(ying)證(zheng)，司(si)美格(ge)魯(lu)肽(tai)已提交減重適應(ying)(ying)證(zheng)的(de)(de)新藥生產(chan)上市(shi)(shi)申請。目前(qian)，我(wo)國(guo)(guo)GLP-1RA藥物(wu)市(shi)(shi)場超九成被進口藥物(wu)占據，僅(jin)(jin)仁會生物(wu)、豪(hao)森藥業、華東(dong)制藥三家為本(ben)土企業，國(guo)(guo)產(chan)替代道阻(zu)且長。

2.1.2 抗(kang)腫瘤領域

多肽藥物可通過誘(you)導激(ji)(ji)素(su)去勢減緩腫(zhong)瘤細胞的(de)生長，達到抗腫(zhong)瘤目的(de)。其中促(cu)黃體(ti)激(ji)(ji)素(su)釋放激(ji)(ji)素(su)（Luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）和生長激(ji)(ji)素(su)抑(yi)制素(su)（Somatostatin，SST）類似物是治療眾多癌癥(zheng)的(de)標準療法(fa)。

LHRH類(lei)似物(wu)(wu)(wu)是(shi)最大的(de)(de)(de)一類(lei)抗(kang)腫瘤肽，主(zhu)要包(bao)括瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)類(lei)和瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)。瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)多通過(guo)對(dui)天然LHRH的(de)(de)(de)C-端改構或在肽序中(zhong)(zhong)(zhong)增(zeng)加(jia)非天然氨基酸制(zhi)備，其中(zhong)(zhong)(zhong)戈舍(she)瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)（Goserelin）、亮丙(bing)瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)（Leuprolide）、曲(qu)普(pu)瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)（Triptorelin）占據(ju)絕(jue)大部(bu)分市場(chang)(chang)份額(e)。由阿(a)斯利康公司開(kai)發的(de)(de)(de)戈舍(she)瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)長期(qi)(qi)使用(yong)可抑制(zhi)垂體(ti)的(de)(de)(de)促(cu)黃體(ti)生成激(ji)(ji)素(su)的(de)(de)(de)分泌，從(cong)而引起男性(xing)血清睪酮或女(nv)性(xing)血清雌二醇(chun)水(shui)平下降，停藥(yao)(yao)(yao)后可逆，適用(yong)于(yu)(yu)(yu)激(ji)(ji)素(su)治療的(de)(de)(de)前(qian)列(lie)(lie)腺(xian)癌(ai)、絕(jue)經前(qian)期(qi)(qi)及圍絕(jue)經期(qi)(qi)的(de)(de)(de)乳(ru)腺(xian)癌(ai)、子(zi)宮內(nei)膜異位(wei)癥(zheng)，于(yu)(yu)(yu)1987年和1989年分別獲歐盟、美(mei)國(guo)批準上市，2022年全球銷售額(e)達到9.27億美(mei)元，位(wei)居(ju)同(tong)類(lei)產品(pin)第一位(wei)。值得一提的(de)(de)(de)是(shi)，我國(guo)綠葉制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)集團基于(yu)(yu)(yu)創新微球技(ji)術(shu)平臺自主(zhu)研發的(de)(de)(de)2.2類(lei)新藥(yao)(yao)(yao)——注(zhu)(zhu)射(she)(she)用(yong)戈舍(she)瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)微球（百(bai)拓維）已(yi)于(yu)(yu)(yu)2023年6月底獲批，成為全球首(shou)個且(qie)當(dang)前(qian)唯(wei)一獲批上市的(de)(de)(de)戈舍(she)瑞(rui)(rui)(rui)林(lin)(lin)(lin)長效微球制(zhi)劑(ji)，可用(yong)于(yu)(yu)(yu)需(xu)要雄激(ji)(ji)素(su)去(qu)勢治療的(de)(de)(de)前(qian)列(lie)(lie)腺(xian)癌(ai)患者；Ⅲ期(qi)(qi)臨床研究數(shu)據(ju)顯示(shi)，注(zhu)(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)不良反應發生率為0，且(qie)針頭外徑僅(jin)0.8 mm，相較于(yu)(yu)(yu)植(zhi)入(ru)劑(ji)有(you)(you)望降低注(zhu)(zhu)射(she)(she)部(bu)位(wei)疼痛問題，目前(qian)已(yi)被納入(ru)國(guo)家醫保藥(yao)(yao)(yao)品(pin)目錄，有(you)(you)望為中(zhong)(zhong)(zhong)國(guo)患者帶來更顯著的(de)(de)(de)臨床效益。瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)主(zhu)要包(bao)括阿(a)巴瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)（Abarelix）、西(xi)曲(qu)瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)（Cetrorelix）、地加(jia)瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)（Degarelix）等，其中(zhong)(zhong)(zhong)地加(jia)瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)是(shi)臨床上常(chang)用(yong)的(de)(de)(de)抗(kang)前(qian)列(lie)(lie)腺(xian)癌(ai)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)。但總(zong)體(ti)而言，瑞(rui)(rui)(rui)克(ke)(ke)(ke)類(lei)藥(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)市場(chang)(chang)表現不突出。

SST幾乎對(dui)機體所有的生理性(xing)內(nei)外分(fen)泌反應均有抑制(zhi)作用，能(neng)廣泛抑制(zhi)細(xi)(xi)胞(bao)增(zeng)殖活性(xing)。典(dian)型(xing)藥(yao)(yao)物當(dang)屬益普生的蘭(lan)瑞(rui)肽（Lanreotide）和諾華的奧曲肽（Octreotide），兩者(zhe)結構(gou)類(lei)似，均可用于治療(liao)肢(zhi)端肥大癥，2022年(nian)銷售(shou)額(e)均超過10億(yi)美元。2018年(nian)，諾華創新(xin)性(xing)抗(kang)癌藥(yao)(yao)镥氧奧曲肽（Lutetium 177Lu dotatate）獲美國(guo)批準上(shang)市，開啟(qi)了(le)放射(she)(she)性(xing)核素(su)(su)治療(liao)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤的新(xin)紀元。該藥(yao)(yao)物分(fen)子內(nei)的奧曲肽可以與(yu)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤細(xi)(xi)胞(bao)表面的生長(chang)抑素(su)(su)受體結合，同時(shi)將放射(she)(she)性(xing)镥-177運送到細(xi)(xi)胞(bao)內(nei)部，通過發射(she)(she)β射(she)(she)線殺傷腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤細(xi)(xi)胞(bao)。全(quan)球主(zhu)要(yao)抗(kang)腫(zhong)(zhong)(zhong)瘤肽類(lei)藥(yao)(yao)物獲批情況如表2示。

2.1.3 抗感染和罕見(jian)病領域

感染性疾(ji)病是當前臨(lin)床(chuang)醫學面臨(lin)的重大(da)挑戰(zhan)之(zhi)一，日(ri)益嚴峻的耐藥大(da)環(huan)境(jing)為抗感染多肽藥物的臨(lin)床(chuang)開發和應(ying)用(yong)創造了前所未有(you)的新機遇。

抗(kang)(kang)(kang)(kang)菌(jun)(jun)(jun)肽(tai)具有殺(sha)菌(jun)(jun)(jun)快(kuai)速、抗(kang)(kang)(kang)(kang)菌(jun)(jun)(jun)譜廣(guang)、毒副作用(yong)小、無免(mian)疫原(yuan)性等(deng)優點，主要包括脂(zhi)(zhi)糖(tang)肽(tai)、環脂(zhi)(zhi)肽(tai)等(deng)。萬古(gu)霉(mei)素(su)（Vancomycin）是(shi)(shi)首個(ge)問(wen)世的糖(tang)肽(tai)類抗(kang)(kang)(kang)(kang)生(sheng)素(su)，除抑(yi)制細(xi)菌(jun)(jun)(jun)細(xi)胞(bao)壁的合成，還可改變(bian)細(xi)菌(jun)(jun)(jun)細(xi)胞(bao)膜的通透性，阻礙細(xi)菌(jun)(jun)(jun)RNA的合成，對革蘭(lan)氏陽(yang)性菌(jun)(jun)(jun)有強大(da)殺(sha)菌(jun)(jun)(jun)效果。據(ju)(ju)藥融云數據(ju)(ju)庫統計，2022年中國(guo)注(zhu)射(she)用(yong)鹽酸萬古(gu)霉(mei)素(su)醫院(yuan)終端銷售額規模近(jin)16億(yi)元，其中原(yuan)研市場占有率(lv)近(jin)80%。近(jin)年來，由于萬古(gu)霉(mei)素(su)系列不(bu)良反應(ying)、耐(nai)藥菌(jun)(jun)(jun)等(deng)產(chan)生(sheng)，達巴萬星（Dalbavancin）、奧利萬星（Oritavancin）和替拉凡星（Telavancin）等(deng)第二代糖(tang)肽(tai)類抗(kang)(kang)(kang)(kang)生(sheng)素(su)相繼被(bei)開發(fa)上市。而達托霉(mei)素(su)（Daptomycin）作為(wei)全球首個(ge)獲批的環脂(zhi)(zhi)肽(tai)類抗(kang)(kang)(kang)(kang)生(sheng)素(su)，其抗(kang)(kang)(kang)(kang)菌(jun)(jun)(jun)活性高度依賴于鈣(gai)離(li)子濃度，且在殺(sha)滅細(xi)菌(jun)(jun)(jun)的同(tong)時不(bu)會溶(rong)解(jie)細(xi)菌(jun)(jun)(jun)，因此(ci)炎癥(zheng)反應(ying)相對較輕，是(shi)(shi)目前治療(liao)革蘭(lan)氏陽(yang)性菌(jun)(jun)(jun)感染(ran)的理想藥物(wu)。值得注(zhu)意的是(shi)(shi)，抗(kang)(kang)(kang)(kang)菌(jun)(jun)(jun)肽(tai)除具有抗(kang)(kang)(kang)(kang)微生(sheng)物(wu)作用(yong)外，還能通過破壞(huai)癌細(xi)胞(bao)膜上帶負(fu)電荷分子或(huo)線粒體膜誘(you)導腫瘤細(xi)胞(bao)膜壞(huai)死或(huo)凋亡。

罕(han)(han)見病(bing)指發(fa)病(bing)率(lv)(lv)非常低的(de)(de)疾病(bing)，又被(bei)稱(cheng)為“孤兒病(bing)”，世界衛生組織將其(qi)定(ding)義(yi)為患病(bing)人數占總人口0.65‰~1‰的(de)(de)疾病(bing)。罕(han)(han)見病(bing)發(fa)病(bing)率(lv)(lv)低但種(zhong)類多(duo)(duo)，致殘率(lv)(lv)高且可(ke)治(zhi)(zhi)性(xing)(xing)(xing)低，是(shi)危害人類健康特別是(shi)兒童健康的(de)(de)重大疾病(bing)。多(duo)(duo)個國家(jia)鼓(gu)勵罕(han)(han)見病(bing)治(zhi)(zhi)療藥品(pin)研(yan)發(fa)，其(qi)中由梯(ti)瓦制藥研(yan)發(fa)并于(yu)(yu)1997年(nian)上市的(de)(de)格(ge)拉(la)替(ti)雷(lei)(lei)曾是(shi)多(duo)(duo)肽藥物中最大的(de)(de)品(pin)種(zhong)，用(yong)于(yu)(yu)治(zhi)(zhi)療多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬(ying)化(hua)(hua)癥，2016年(nian)全(quan)球銷售(shou)額高達42.23億(yi)美元。臨床試驗(yan)證實，醋酸格(ge)拉(la)替(ti)雷(lei)(lei)可(ke)以降(jiang)(jiang)低復發(fa)性(xing)(xing)(xing)多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬(ying)化(hua)(hua)癥患者(zhe)的(de)(de)復發(fa)頻率(lv)(lv)，適用(yong)于(yu)(yu)治(zhi)(zhi)療復發(fa)型多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬(ying)化(hua)(hua)成人患者(zhe)，包括臨床孤立(li)綜(zong)合征、復發(fa)緩解型多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬(ying)化(hua)(hua)和活動性(xing)(xing)(xing)繼發(fa)進展型多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬(ying)化(hua)(hua)。近年(nian)來，由于(yu)(yu)各種(zhong)多(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬(ying)化(hua)(hua)癥新藥和仿(fang)制藥沖擊，格(ge)拉(la)替(ti)雷(lei)(lei)市場受到擠壓，2022年(nian)銷售(shou)額降(jiang)(jiang)至6.91億(yi)美元。同年(nian)，阿卡(ka)迪(di)亞開(kai)發(fa)的(de)(de)曲非奈肽（Trofinetide）獲得美國批準(zhun)，主要通過減少神經炎癥和支持(chi)突觸功能，達到治(zhi)(zhi)療雷(lei)(lei)特綜(zong)合征核心癥狀的(de)(de)目的(de)(de)，是(shi)全(quan)球首個被(bei)批準(zhun)用(yong)于(yu)(yu)治(zhi)(zhi)療該病(bing)的(de)(de)藥物，具有(you)里(li)程(cheng)碑意義(yi)，在(zai)歐洲被(bei)授(shou)予孤兒藥資格(ge)認定(ding)。全(quan)球部分(fen)抗感染、罕(han)(han)見病(bing)治(zhi)(zhi)療多(duo)(duo)肽藥物獲批情況如表3所列。

2.2 研發情況

從(cong)學術研(yan)究看，總體(ti)上多肽(tai)藥(yao)物研(yan)究呈現持(chi)續性強、熱度居(ju)高不(bu)下的總體(ti)態勢（如圖3所示）。

通(tong)過“peptide drug”“peptide drugs”“peptide-based drugs”“peptide-based drug”等關(guan)(guan)鍵詞(ci)查(cha)詢PubMed收(shou)(shou)錄(lu)的(de)(de)多肽藥物(wu)，結果顯示：截至2024年(nian)3月12日，共計(ji)收(shou)(shou)錄(lu)多肽藥物(wu)主(zhu)題論(lun)文達(da)1112962篇(pian)，其中(zhong)近二十年(nian)論(lun)文數量高(gao)達(da)788195篇(pian)，占比約70.82%。2004—2013年(nian)和2014—2023年(nian)兩個十年(nian)間分別收(shou)(shou)錄(lu)384633、343819篇(pian)，并在(zai)2013—2015三年(nian)達(da)到最高(gao)峰，其間利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽先后上(shang)市，也引發了一波(bo)熱潮。近年(nian)來，有(you)(you)關(guan)(guan)研究(jiu)論(lun)文數量有(you)(you)所回落，可(ke)能存(cun)在(zai)兩方面原因(yin)：一是行業關(guan)(guan)鍵技術壁(bi)壘(lei)已然形成，一定程度上(shang)阻礙了科技界的(de)(de)研究(jiu)熱情(qing)；二是多肽藥物(wu)的(de)(de)創新靶點研究(jiu)基本成型，研究(jiu)者更多關(guan)(guan)注產業化(hua)、商品化(hua)等工程問題，影響了以論(lun)文為(wei)代(dai)表的(de)(de)基礎研究(jiu)成果產出(chu)。

2.2.1 GLP-1RA及其(qi)多(duo)靶點藥物

隨著全(quan)球(qiu)GLP-1RA多(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)物(wu)市(shi)場規模、份(fen)額快速攀升，國內外企業積極搶占GLP-1RA新賽道，圍繞長(chang)效化、口(kou)服制劑、多(duo)靶點協(xie)同、適(shi)應證拓展以及聯合療(liao)法(fa)等(deng)未來(lai)趨勢，密集謀劃研(yan)發布局。例如，為克服GLP-1RA藥(yao)(yao)物(wu)容易在胃酸中被降解，諸如微球(qiu)、微乳、脂(zhi)質體(ti)、納(na)米粒等(deng)給藥(yao)(yao)系統，能快速提高(gao)腸道上(shang)皮屏障通透性的吸收促(cu)進劑，以及細(xi)胞穿透肽(tai)、水(shui)凝(ning)膠(jiao)等(deng)多(duo)種方法(fa)不斷被開發，但(dan)大多(duo)數距離臨床試驗階段仍(reng)有較大差距。目前，僅(jin)諾(nuo)和(he)諾(nuo)德突破瓶頸，成功研(yan)發全(quan)球(qiu)唯一上(shang)市(shi)的口(kou)服GLP-1RA藥(yao)(yao)物(wu)——司美格(ge)魯(lu)肽(tai)，并連續多(duo)年創造了多(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)物(wu)的銷售(shou)神(shen)話。

雙(shuang)靶(ba)點(dian)或多(duo)靶(ba)點(dian)的(de)GLP-1RA藥物在(zai)療效上表(biao)現出獨特(te)優勢(shi)，成(cheng)為行業競相角(jiao)逐的(de)熱門領域。當前(qian)，全球有超30家企業密集進軍多(duo)靶(ba)點(dian)藥物研(yan)發（臨床(chuang)試驗），大部分(fen)集中在(zai)GLP-1/GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡(pu)萄糖依(yi)賴性(xing)促胰(yi)島素）、GLP-1/GCG（Preproglucagon，前(qian)胰(yi)高(gao)糖素原）、GLP-1/GIP/GCG、GLP-1/GCG/OXM（Oxyntomodulin，胃泌酸調節素）等，具體(ti)如表(biao)4所(suo)示。

國內多(duo)個企業(ye)也有(you)(you)所行(xing)動(dong)，雙(shuang)靶點方(fang)面，信達在GLP-1/GCG領域(yu)的(de)II期臨(lin)床減重數據優秀，安全性(xing)良好(hao)，屬于第一(yi)梯隊(dui)，已(yi)經進(jin)入(ru)III期臨(lin)床；華(hua)東醫藥(yao)(yao)和東陽光(guang)分別在GLP-1/GIP、GLP-1/FGF21（Fibroblast growth factor21，成纖維細胞生長因(yin)子(zi)(zi)21）領域(yu)進(jin)行(xing)研究(jiu)，處于I期、II期臨(lin)床；多(duo)靶點方(fang)面，聯邦制藥(yao)(yao)布局GLP-1/GCG/GIP，進(jin)入(ru)I期臨(lin)床。雙(shuang)靶點或多(duo)靶點藥(yao)(yao)物的(de)結構往往更為復雜，分子(zi)(zi)量更大，傳統(tong)類藥(yao)(yao)性(xing)規(gui)則、經驗參數等可能并(bing)不適合(he)于判斷其安全性(xing)。因(yin)此，研究(jiu)者需要在大量的(de)基礎(chu)及臨(lin)床實驗中(zhong)尋找(zhao)規(gui)律，建立(li)有(you)(you)針(zhen)對性(xing)的(de)指導原則，這無疑為新(xin)藥(yao)(yao)開發增加一(yi)定難度。

近年(nian)(nian)來，科研人(ren)員發(fa)現(xian)GLP-1RA藥物(wu)在阿(a)爾(er)茨海默(mo)病的治(zhi)(zhi)療(liao)中顯示出潛在療(liao)效。2021年(nian)(nian)，諾(nuo)和諾(nuo)德啟(qi)動了兩項III期(qi)臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試驗EVOKE、EVOKE Plus，圍繞(rao)3700名早(zao)期(qi)阿(a)爾(er)茨海默(mo)病患者開(kai)展(zhan)司(si)美格魯肽的臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)療(liao)效研究，預計將于(yu)2025年(nian)(nian)9月完成EVOKE試驗。此外，國內石藥集團(tuan)/天境(jing)生物(wu)正聯合推進用(yong)于(yu)阿(a)爾(er)茨海默(mo)病治(zhi)(zhi)療(liao)的生物(wu)類GLP-1受(shou)體激動劑(ji)TG103的I期(qi)臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試驗（表(biao)5），天士力、Genexine等企(qi)業正在提交臨(lin)床(chuang)(chuang)(chuang)試驗申請。作為備受(shou)關注的研究領域，基于(yu)GLP-1RA開(kai)發(fa)減緩阿(a)爾(er)茨海默(mo)病發(fa)展(zhan)的多肽藥物(wu)如若開(kai)發(fa)成功，有望為全球患者帶(dai)來健(jian)康福音。

2.2.2多肽藥物(wu)偶聯物(wu)

多肽藥(yao)物(wu)偶聯物(wu)（Peptide-drug conjugate，PDC）作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)一種新興的(de)(de)(de)前藥(yao)物(wu)策略(lve)，不僅保(bao)留了多肽的(de)(de)(de)功能和生物(wu)活性(xing)，還利(li)用連接子(zi)(zi)的(de)(de)(de)可裂(lie)解性(xing)響(xiang)應性(xing)釋放藥(yao)物(wu)。PDC可顯著提(ti)高藥(yao)物(wu)在體(ti)內(nei)的(de)(de)(de)循(xun)環穩(wen)定性(xing)和靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)性(xing)，降低藥(yao)物(wu)的(de)(de)(de)毒副作(zuo)(zuo)用，有望(wang)成為(wei)(wei)繼小分(fen)子(zi)(zi)靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)藥(yao)、單克隆抗體(ti)、抗體(ti)偶聯藥(yao)物(wu)之后(hou)的(de)(de)(de)下一代靶(ba)(ba)向(xiang)(xiang)抗腫(zhong)瘤藥(yao)物(wu)。

據(ju)智慧(hui)芽統計(ji)，截(jie)至2024年3月，全球(qiu)共有28款PDC藥(yao)(yao)物處于臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究階段。目前PDC臨(lin)(lin)床(chuang)研(yan)(yan)究仍(reng)以(yi)國外公司為主(zhu)，研(yan)(yan)發較快的(de)有諾華、Bicycle Therapeutics、PeptiDream等企業(ye)。其中，Bicycle Therapeutics利用(yong)其新型環肽藥(yao)(yao)物技(ji)術平臺設計(ji)了三款PDC在研(yan)(yan)產品(pin)，均處于臨(lin)(lin)床(chuang)I/II期(qi)階段。目前國內PDC布局者包括盛(sheng)諾基(ji)、同宜醫藥(yao)(yao)、復星醫藥(yao)(yao)、藤(teng)栢醫藥(yao)(yao)、博瑞生物等（表6）。

盛諾基與(yu)加拿大公司Angiochem合作開(kai)發(fa)的(de)(de)(de)(de)SNG1005可(ke)穿越血(xue)腦(nao)(nao)屏(ping)障和血(xue)腦(nao)(nao)脊液屏(ping)障，進入顱內發(fa)揮抗(kang)腫瘤作用(yong)，是(shi)(shi)全(quan)(quan)球范圍尚未上(shang)市的(de)(de)(de)(de)全(quan)(quan)新(xin)化合物(wu)(wu)實體。2024年1月(yue)，作為國內第一個批準(zhun)開(kai)展乳腺癌腦(nao)(nao)轉移臨床(chuang)試(shi)驗的(de)(de)(de)(de)PDC藥(yao)物(wu)(wu)，SNG1005成(cheng)(cheng)功完成(cheng)(cheng)第III期(qi)臨床(chuang)橋接(jie)試(shi)驗。如若獲批上(shang)市，將為國內乳腺癌腦(nao)(nao)轉移患者治療(liao)提供(gong)新(xin)的(de)(de)(de)(de)選擇。雖然PDC具有(you)巨大的(de)(de)(de)(de)應用(yong)前景(jing)，但(dan)該領域的(de)(de)(de)(de)發(fa)展仍(reng)處于低迷狀(zhuang)態。首先，考慮到安(an)全(quan)(quan)性問題，多肽(tai)與(yu)藥(yao)物(wu)(wu)偶聯后是(shi)(shi)否能(neng)保留多肽(tai)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)相容性和生(sheng)物(wu)(wu)可(ke)降解性尚不清楚；其(qi)次是(shi)(shi)藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)有(you)效(xiao)(xiao)性，PDC中的(de)(de)(de)(de)連接(jie)子需要(yao)特定(ding)的(de)(de)(de)(de)環境（溫度、pH值、酶等）來斷開(kai)并釋(shi)放藥(yao)物(wu)(wu)，有(you)時藥(yao)物(wu)(wu)無法達到原型藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)有(you)效(xiao)(xiao)釋(shi)放水(shui)平(ping)，甚至(zhi)可(ke)能(neng)完全(quan)(quan)不釋(shi)放。此(ci)外，目(mu)前還沒有(you)辦法確定(ding)藥(yao)物(wu)(wu)在靶(ba)細胞中的(de)(de)(de)(de)釋(shi)放率和效(xiao)(xiao)率，因此(ci)，需要(yao)用(yong)適(shi)當(dang)的(de)(de)(de)(de)方法來證明PDC藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)療(liao)效(xiao)(xiao)。

2.2.3 抗(kang)菌(jun)肽(tai)及罕見病(bing)多肽(tai)藥(yao)物

據Cortellis數據庫統(tong)計，截至(zhi)2024年3月，全(quan)球臨(lin)(lin)床在研(yan)抗(kang)(kang)菌(jun)肽(tai)(tai)約21款(kuan)(kuan)，52%仍處于(yu)臨(lin)(lin)床I期(qi)（11款(kuan)(kuan)），處于(yu)臨(lin)(lin)床III期(qi)及以(yi)上有4款(kuan)(kuan)（19%）。其(qi)(qi)中不乏中國本土(tu)企業，正大天晴/普萊醫(yi)藥(yao)(yao)合(he)作開發(fa)的(de)(de)(de)PL-5和益承生物開發(fa)的(de)(de)(de)伊匹烏(wu)肽(tai)(tai)均(jun)進入臨(lin)(lin)床III期(qi)階段。其(qi)(qi)中，PL-5作為(wei)全(quan)新設計的(de)(de)(de)首款(kuan)(kuan)非抗(kang)(kang)生素類(lei)抗(kang)(kang)菌(jun)藥(yao)(yao)物，對(dui)(dui)局部開放性(xing)創面感染療效良(liang)好，尤(you)其(qi)(qi)對(dui)(dui)耐藥(yao)(yao)菌(jun)株有很好的(de)(de)(de)殺(sha)傷能力，又不產生新的(de)(de)(de)耐藥(yao)(yao)菌(jun)，市(shi)場潛(qian)力巨(ju)大。而伊匹烏(wu)肽(tai)(tai)治療眼部炎癥的(de)(de)(de)研(yan)發(fa)進展較快，且目前(qian)(qian)沒有同(tong)類(lei)藥(yao)(yao)物上市(shi)，市(shi)場前(qian)(qian)景(jing)廣闊。

罕見(jian)病治療(liao)方面(mian)，Zealand開發的長效GLP-2類似物Glepaglutide已被授予治療(liao)短腸綜合征的孤兒藥資格，并向美(mei)國藥監局提交(jiao)上市申請。韓美(mei)制藥研發的HM15912也處于II期臨床試驗(yan)中，如(ru)表7所示。

在市(shi)場(chang)經濟中(zhong)，由于(yu)缺乏經濟利(li)潤(run)和(he)藥品開(kai)發(fa)投資(zi)的(de)(de)(de)回報，制藥公司投資(zi)罕見病(bing)新(xin)藥開(kai)發(fa)的(de)(de)(de)意愿較低，許多罕見病(bing)存(cun)在“無藥可醫”的(de)(de)(de)狀態，臨床治療需求缺口巨大(da)。

3.未來展望及建議

我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)高度重視醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)業發(fa)(fa)展，穩(wen)步推進(jin)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物研(yan)(yan)發(fa)(fa)和生(sheng)產。國(guo)(guo)家(jia)《“十四五”醫(yi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)工(gong)業發(fa)(fa)展規(gui)劃(hua)》明(ming)確將多肽(tai)、PDC等前沿(yan)核心技(ji)術(shu)(shu)產品(pin)列為重點發(fa)(fa)展對象。2023年(nian)3月，國(guo)(guo)家(jia)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)監(jian)局藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)品(pin)審評(ping)中(zhong)(zhong)心發(fa)(fa)布的《化學(xue)合成(cheng)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)學(xue)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)技(ji)術(shu)(shu)指導原則（試行(xing)）》，進(jin)一步規(gui)范(fan)了(le)涉及化學(xue)合成(cheng)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)學(xue)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)的原料藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)制(zhi)備工(gong)藝、結構確證(zheng)、制(zhi)劑處方工(gong)藝、質(zhi)量研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)與控制(zhi)、穩(wen)定性(xing)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)等方面(mian)技(ji)術(shu)(shu)要求，為多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物開(kai)發(fa)(fa)和產業化奠(dian)定了(le)堅(jian)實(shi)的基礎(chu)。我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物研(yan)(yan)發(fa)(fa)和生(sheng)產起步較晚，整體尚處于發(fa)(fa)展階段。截至(zhi)2023年(nian)底(di)，37款多肽(tai)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)已獲國(guo)(guo)家(jia)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)監(jian)局批準上市，但國(guo)(guo)產多肽(tai)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)數量僅5款。未來(lai)一段時期內，我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物產業仍將以仿制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)為主(zhu)，創(chuang)新將主(zhu)要集中(zhong)(zhong)于多肽(tai)仿制(zhi)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)的研(yan)(yan)發(fa)(fa)和生(sheng)產工(gong)藝的改進(jin)優化。但差距同(tong)時孕育(yu)著提升空間，由于我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)人(ren)口基數大且進(jin)口產品(pin)產能有(you)限，需求端存(cun)在較大缺口，未來(lai)我(wo)(wo)(wo)國(guo)(guo)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物市場發(fa)(fa)展空間廣闊。此(ci)外(wai)，本土企業等效性(xing)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)開(kai)展與臨床申(shen)報數量的雙提升證(zheng)明(ming)中(zhong)(zhong)國(guo)(guo)多肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)(yao)(yao)物產業正蓬勃(bo)發(fa)(fa)展。

為(wei)進一步推動我國(guo)(guo)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)物領域的(de)(de)持(chi)續健康發(fa)(fa)(fa)展(zhan)，建(jian)議從(cong)以(yi)下(xia)三方(fang)面重點發(fa)(fa)(fa)力：技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)研(yan)發(fa)(fa)(fa)方(fang)面，鼓(gu)勵(li)(li)(li)企(qi)業(ye)強(qiang)化(hua)與高校、科(ke)研(yan)院(yuan)所合作(zuo)，開(kai)展(zhan)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)領域原(yuan)創性(xing)研(yan)究(jiu)，包括(kuo)關鍵核心技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)和(he)(he)前沿(yan)技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)；鼓(gu)勵(li)(li)(li)有條件的(de)(de)地方(fang)政(zheng)府設(she)立多(duo)(duo)(duo)肽(tai)產業(ye)發(fa)(fa)(fa)展(zhan)專項(xiang)基金，用(yong)于支持(chi)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)物研(yan)發(fa)(fa)(fa)、關鍵生(sheng)(sheng)產技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)升級、生(sheng)(sheng)產裝備自(zi)主研(yan)發(fa)(fa)(fa)以(yi)及引(yin)進、消化(hua)和(he)(he)吸(xi)收(shou)國(guo)(guo)際(ji)先進技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)等。市場主體(ti)方(fang)面，建(jian)議將多(duo)(duo)(duo)肽(tai)產業(ye)鏈(lian)納入(ru)國(guo)(guo)家重點扶持(chi)產業(ye)，引(yin)導(dao)行業(ye)制定專項(xiang)行動。對(dui)從(cong)事多(duo)(duo)(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)物研(yan)制的(de)(de)企(qi)業(ye)，包括(kuo)與之配(pei)套(tao)(tao)的(de)(de)新(xin)(xin)(xin)(xin)品種(zhong)、新(xin)(xin)(xin)(xin)技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)、新(xin)(xin)(xin)(xin)裝備、新(xin)(xin)(xin)(xin)工藝(yi)等創新(xin)(xin)(xin)(xin)性(xing)研(yan)究(jiu)的(de)(de)企(qi)業(ye)，提供稅收(shou)減(jian)免政(zheng)策(ce)，鼓(gu)勵(li)(li)(li)自(zi)主創新(xin)(xin)(xin)(xin)。從(cong)合成(cheng)設(she)備、分離純化(hua)設(she)備、原(yuan)材(cai)料(liao)、環(huan)(huan)保(bao)等各環(huan)(huan)節，對(dui)國(guo)(guo)產配(pei)套(tao)(tao)的(de)(de)企(qi)業(ye)予(yu)(yu)以(yi)資金支持(chi)，鼓(gu)勵(li)(li)(li)國(guo)(guo)產配(pei)套(tao)(tao)，對(dui)出(chu)口創匯型(xing)企(qi)業(ye)予(yu)(yu)以(yi)退(tui)稅補貼，鼓(gu)勵(li)(li)(li)參(can)與國(guo)(guo)際(ji)競爭；行業(ye)規范方(fang)面，制定多(duo)(duo)(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)物綠色(se)生(sheng)(sheng)產指南(nan)，明(ming)確環(huan)(huan)保(bao)生(sheng)(sheng)產技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)標準和(he)(he)要求。引(yin)導(dao)企(qi)業(ye)采用(yong)環(huan)(huan)保(bao)材(cai)料(liao)和(he)(he)工藝(yi)，特別是(shi)在減(jian)少溶劑使用(yong)、廢(fei)水廢(fei)氣(qi)處理技(ji)(ji)術(shu)(shu)(shu)(shu)等方(fang)面的(de)(de)創新(xin)(xin)(xin)(xin)，給予(yu)(yu)大力支持(chi)，鼓(gu)勵(li)(li)(li)綠色(se)環(huan)(huan)保(bao)。加大多(duo)(duo)(duo)肽(tai)藥(yao)(yao)(yao)物知(zhi)識產權保(bao)護力度(du)，確保(bao)研(yan)發(fa)(fa)(fa)成(cheng)果得到合法(fa)保(bao)護，為(wei)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)行業(ye)健康發(fa)(fa)(fa)展(zhan)保(bao)駕護航。

文源：《中國(guo)生物(wu)醫藥工程雜(za)志》 作者：竇樹珍，周治寰，鄒慧，劉(liu)少金

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