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藥品名

CRENESSITY (Crinecerfont)

劑型

膠囊

規格

25 mg, 50 mg, 100 mg

使用途徑

口服

Rx/OTC

Rx處方藥

適應癥

適(shi)應于糖皮質激素(su)替(ti)代的(de)(de)輔助(zhu)治療，以(yi)控制4歲(sui)及以(yi)上患有經典先天性腎上腺增生的(de)(de)成人和(he)兒科患者的(de)(de)雄激素(su)

最大日服用劑量

200mg

Crinecerfont屬于(yu)新化(hua)學分(fen)子(zi)，其特性鑒(jian)定(ding)、純度、雜質(zhi)及生產工藝(yi)均通過適當質(zhi)量管理體系和驗證的分(fen)析方法得到有效(xiao)控制。原料藥在商業包裝內(nei)于(yu)規(gui)定(ding)貯(zhu)存期內(nei)穩定(ding)性良好。

該新藥為口(kou)服軟膠囊(nang)劑型，輔(fu)料成分(fen)(fen)(fen)包(bao)括：中鏈甘(gan)油三酯(zhi)、二辛酸/二癸酸丙二醇酯(zhi)、月(yue)桂(gui)酰聚氧-32甘(gan)油酯(zhi)及維生素E聚乙(yi)二醇琥(hu)珀(po)酸酯(zhi)。需(xu)說明(ming)的(de)(de)是二辛酸丙二醇酯(zhi)雖首次應(ying)用(yong)于(yu)口(kou)服制劑，但根據(ju)藥學/毒理學審(shen)評意見確認其在處方中的(de)(de)定(ding)量水平可(ke)接受。藥品規格分(fen)(fen)(fen)為25mg、50mg和100mg三種，采用(yong)兒童防護(hu)蓋的(de)(de)HDPE瓶(ping)包(bao)裝。生產過程由cGMP合規生產設施的(de)(de)質(zhi)量管(guan)理體系(xi)有效(xiao)管(guan)控。從質(zhi)量角度(du)評估，擬定(ding)的(de)(de)控制策略能(neng)夠(gou)充(chong)分(fen)(fen)(fen)保(bao)證產品在特性(xing)、規格、純度(du)、效(xiao)價及穩定(ding)性(xing)方面的(de)(de)質(zhi)量一(yi)致性(xing)。

原料藥部分評估

Crinecerfont分子中(zhong)含(han)有一(yi)個S構(gou)型的手(shou)性中(zhong)心。表征(zheng)數據確保了原料(liao)(liao)藥的同一(yi)性和純度。原料(liao)(liao)藥結(jie)構(gou)已通(tong)過(guo)核(he)磁共振(zhen)氫譜(pu)（1H NMR）、核(he)磁共振(zhen)碳譜(pu)（13C NMR）、元素分析(xi)、傅里葉變換(huan)紅外光譜(pu)（FTIR）、質譜(pu)（MS）以及單晶(jing)X射(she)線衍射(she)分析(xi)得(de)到充分表征(zheng)。立(li)體(ti)中(zhong)心絕對構(gou)型通(tong)過(guo)X射(she)線晶(jing)體(ti)學(xue)結(jie)構(gou)測定(ding)確證。商業化工(gong)藝生產得(de)到的原料(liao)(liao)藥為(wei)單一(yi)晶(jing)型X，為(wei)BCS 4類。原料(liao)(liao)藥粒(li)度大小(xiao)和晶(jing)型并(bing)不是關鍵質量(liang)屬性。

申請(qing)人(ren)采用(yong)了(le)(le)成熟的原(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)合(he)成工藝，該工藝根據(ju)(ju)ICH指導原(yuan)(yuan)則充分控制了(le)(le)殘留(liu)溶劑、元素雜質(zhi)(zhi)及致突變雜質(zhi)(zhi)，起始物料(liao)(liao)設定(ding)(ding)合(he)理。原(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)質(zhi)(zhi)量控制標準包含(han)了(le)(le)性狀、紅(hong)外(wai)光譜和高效液(ye)相色譜法鑒別、含(han)量測定(ding)(ding)、手(shou)性純度(du)(du)、水分、有機雜質(zhi)(zhi)及微生物限度(du)(du)等關鍵質(zhi)(zhi)量屬性。用(yong)于控制原(yuan)(yuan)料(liao)(liao)藥(yao)質(zhi)(zhi)量的分析方法充分且經(jing)過適當(dang)驗證(zheng)。穩定(ding)(ding)性數據(ju)(ju)可以用(yong)于支持(chi)擬定(ding)(ding)條(tiao)件下的儲存時間。

Crinecerfont原料(liao)(liao)(liao)藥為低(di)(di)溶解(jie)低(di)(di)滲透性化合物，符(fu)合BCS 4類特征(zheng)。不同于多數原料(liao)(liao)(liao)藥的(de)(de)質量控(kong)(kong)制(zhi)，Crinecerfont原料(liao)(liao)(liao)藥的(de)(de)質量標準中控(kong)(kong)制(zhi)了微生物限度。

制劑部分評估

從藥理/毒理學(xue)以及CMC角度來看(kan)，制(zhi)劑(ji)中(zhong)新(xin)型輔料（即丙二醇二辛酸酯(zhi)）的(de)(de)含量水平被認為(wei)是適宜(yi)的(de)(de)。制(zhi)劑(ji)中(zhong)有(you)固(gu)定比例的(de)(de)已知輔料，3期(qi)和商業化制(zhi)劑(ji)對比時(shi)，其比例沒(mei)有(you)變化。

原料藥(yao)粒(li)徑(jing)預計不(bu)影(ying)響(xiang)產(chan)品質量(liang)(liang)。在產(chan)品開(kai)發過(guo)(guo)程(cheng)中，已(yi)確定(ding)關鍵質量(liang)(liang)屬(shu)性(xing)(xing)(xing)，并(bing)通過(guo)(guo)包含(han)性(xing)(xing)(xing)狀、鑒別、含(han)量(liang)(liang)測定(ding)、降解產(chan)物、溶(rong)出度、劑量(liang)(liang)單(dan)位均(jun)勻(yun)性(xing)(xing)(xing)和(he)微生物屬(shu)性(xing)(xing)(xing)等項目檢測產(chan)品，進行(xing)了充分控(kong)(kong)制。用于(yu)產(chan)品質量(liang)(liang)控(kong)(kong)制的分析(xi)方法(fa)均(jun)充分且經過(guo)(guo)適當驗證。根據提供的穩定(ding)性(xing)(xing)(xing)數據，申請方擬定(ding)的15個(ge)月有效期(qi)（儲存(cun)條件15°C - 25°C/59°F至77°F）可(ke)被(bei)接受。

藥品裝在一個(ge)120cc的高(gao)密度聚乙(yi)烯瓶(ping)中，瓶(ping)口上有一個(ge)38毫(hao)米的兒童防護帽和鋁箔密封。

Crinecerfont軟膠囊處方(fang)中(zhong)使(shi)用了一種新型輔料丙(bing)二醇二辛酸(suan)酯，評(ping)估了其在制劑中(zhong)的含量(liang)水(shui)平，安全(quan)性可控。企(qi)業(ye)申(shen)請(qing)了15個月的有效期(qi)。儲(chu)存條件(jian)為15°C - 25°C，不同于一般固體制劑的USP要求：20°C - 25°C 常見(jian)儲(chu)存條件(jian)。

生物藥劑學：

Crinecerfont軟膠(jiao)囊(nang)，規格為(wei)25 mg、50 mg和100 mg，是(shi)一種(zhong)選擇(ze)性促腎上腺皮質激素釋放因子(zi)1（CRF1）受體拮抗劑(ji)。該藥物用于4歲及(ji)以上患者的推(tui)薦劑(ji)量：應(ying)隨餐服用，每日兩(liang)次（早晚各一次）。

FDA審評員認(ren)為Crinecerfont是一種溶解性(xing)差的(de)(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)。在(zai)質量(liang)控制上，申請(qing)人擬定的(de)(de)(de)(de)兩階段溶出方(fang)法(fa)是充(chong)分(fen)的(de)(de)(de)(de)，總體(ti)生物(wu)藥劑學風險較低。FDA認(ren)為三種規(gui)格(ge)的(de)(de)(de)(de)膠囊配方(fang)在(zai)組成成分(fen)上呈現比例一致(zhi)性(xing)。基于(yu)提交(jiao)的(de)(de)(de)(de)關于(yu)處方(fang)間橋接(jie)、新增規(gui)格(ge)、生產場(chang)地及批量(liang)的(de)(de)(de)(de)整體(ti)性(xing)信息(xi)與數(shu)據，根據21 CFR 320.22(d)(2)法(fa)規(gui)要(yao)求，針對(dui)"擬上市"處方(fang)中25 mg和50 mg規(gui)格(ge)豁免體(ti)內(nei)生物(wu)等效性(xing)研究(jiu)(jiu)證明的(de)(de)(de)(de)要(yao)求具有可(ke)接(jie)受(shou)性(xing)，無(wu)需開展(zhan)額外(wai)的(de)(de)(de)(de)體(ti)內(nei)研究(jiu)(jiu)。

（i）體(ti)外(wai)溶(rong)出方法的(de)開發、體(ti)外(wai)溶(rong)解(jie)數據和體(ti)外(wai)溶(rong)解(jie)接(jie)受標準；

（ii）臨床和商(shang)業/上市藥物(wu)產(chan)品之間的橋接數據、制造地點(dian)和批次大小；

（iii）擬定低(di)規格藥(yao)物(wu)的生物(wu)豁免請求。

體外(wai)溶出方法(fa)及驗收標準:

本品含低溶(rong)解性藥(yao)物活性成分，采用中(zhong)鏈甘(gan)油三酯、丙二醇、月桂酰聚氧乙(yi)烯甘(gan)油酯及維生(sheng)素(su)E聚乙(yi)二醇琥珀酸酯（維生(sheng)素(su)E TPGS）作(zuo)為溶(rong)劑配制成溶(rong)液。申請人提(ti)出了一種(zhong)兩階段(duan)溶(rong)出方(fang)(fang)(fang)法(fa)，在第二階段(duan)溶(rong)出方(fang)(fang)(fang)法(fa)中(zhong)，介(jie)質(zhi)中(zhong)使用胃(wei)蛋白酶的(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)被認為是可接受的(de)。所提(ti)出的(de)溶(rong)出方(fang)(fang)(fang)法(fa)CFVs/CPPs/ CMAs變(bian)(bian)化（針對某(mou)輔料濃度的(de)改變(bian)(bian)）具有有限的(de)區(qu)分能力，經評估被認為可以接受。

基(ji)于溶(rong)出兩(liang)階段的接受限度，擬定的標(biao)準是可以(yi)接受。經(jing)申請人和FDA達成的一(yi)致(zhi)同意(yi)，用于Crinecerfont軟膠囊(nang)（25 mg、50 mg和100 mg）在批放行(xing)及穩定性研究期間質量控制的最終溶(rong)出度方法和驗收標(biao)準如下表1所示。

從生物藥劑(ji)學(xue)角度(du)(du)，基于對關鍵制(zhi)劑(ji)變(bian)量(liang)（CFVs）/關鍵生物利用度(du)(du)屬性（CBAs）的識別，初始風(feng)險(xian)等級(ji)被(bei)評估為"中"。該(gai)評估基于分裝單元(yuan)操作已建立并維持所有適用的GMP規范的假設。通過(guo)風(feng)險(xian)緩解及控制(zhi)策(ce)略(lve)的實施，最(zui)終(zhong)風(feng)險(xian)等級(ji)已更(geng)新為"低"(見(jian)表(biao)2)。

企業擬定的商業化溶(rong)(rong)出方(fang)法為兩階(jie)段溶(rong)(rong)出，第1階(jie)段使(shi)用0.6%SDS表面活(huo)性劑(ji)；第2階(jie)段前(qian)12分鐘(zhong)使(shi)用了胃(wei)(wei)蛋(dan)白酶，12分鐘(zhong)后增加了100ml 5.5%的SDS，Q點設定為45分鐘(zhong)，使(shi)用了高(gao)濃度(du)表活(huo)和高(gao)濃度(du)胃(wei)(wei)蛋(dan)白酶，可(ke)預見(jian)原料藥溶(rong)(rong)解度(du)是(shi)難溶(rong)(rong)化合物。

低規(gui)格(ge)（25 mg和50 mg）的橋接：

針對100 mg規格(ge)的(de)(de)擬商業化（TBM）制劑進行了一項(xiang)1期研究(jiu)。根據(ju)(ju)21 CFR 320.22(d)(2)規定，為支(zhi)持(chi)25 mg和50 mg規格(ge)的(de)(de)TBM制劑與(yu)100 mg規格(ge)TBM制劑的(de)(de)橋接，申請(qing)人提交了數(shu)據(ju)(ju)證明。

1.單次口服Crincefont后，其暴露參數（Cmax和AUC）在(zai)膠囊(nang)制(zhi)劑的(de)臨床相關劑量范圍（25至200 mg）內呈劑量比例關系。

2.TBM膠囊(nang)100 mg、50 mg和25 mg規格的填充制劑生產工(gong)藝(yi)及定性(xing)與定量組成(cheng)均保(bao)持(chi)比例一致(zhi)性(xing)。

3.用于體(ti)外對比的參(can)比制劑（100 mg TBM膠(jiao)囊）已在體(ti)內臨床研(yan)究(jiu)中證明與III期膠(jiao)囊具有生物等(deng)效性。

4.TBM 100 mg膠囊(nang)（1×100 mg）與注(zhu)冊批25 mg膠囊(nang)（4×25 mg和1×25 mg[標示量%]）、50 mg膠囊(nang)（2×50 mg和1×50 mg[標示量%]）的體外溶(rong)出曲線比較數據（f2值）。

企業在(zai)臨(lin)床(chuang)1期使用了100mg規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)制劑，對于其他擬上(shang)市(shi)規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)25mg和(he)(he)50mg，對比(bi)了與(yu)(yu)100mg規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)之(zhi)間相似性(xing)，包括：25mg和(he)(he)50mg規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)暴露劑量與(yu)(yu)100mg規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)呈現劑量比(bi)例關系；對比(bi)100mg處(chu)方，25mg和(he)(he)50mg規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)是等(deng)(deng)比(bi)例處(chu)方。而且25mg，50mg和(he)(he)100mg三(san)個規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)在(zai)等(deng)(deng)濃(nong)度的溶出試驗中呈曲線呈相似性(xing)。因100mg已(yi)證(zheng)明與(yu)(yu)確證(zheng)性(xing)臨(lin)床(chuang)膠囊等(deng)(deng)效(xiao)，因此上(shang)述三(san)個規(gui)(gui)(gui)(gui)格(ge)在(zai)體內的等(deng)(deng)效(xiao)性(xing)可橋接。

生產場地的橋接：

擬商業(ye)（TBM）三(san)種規格批次的(de)制造均使用單一(yi)生(sheng)產(chan)場地(di)。TBM產(chan)品的(de)100毫克(ke)規格已用于臨床1期研究(jiu)。因此無需進行生(sheng)產(chan)場地(di)橋(qiao)接(jie)。

批次規模的橋接：

擬(ni)商(shang)業化代表(biao)批(pi)(pi)/臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)三(san)種(zhong)規格的生產處方均(jun)為(wei)軟膠囊劑型(xing)。由(you)于各代表(biao)批(pi)(pi)/臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)規模差異在10倍(bei)(bei)范圍內，基于I期研究數(shu)據(ju)，代表(biao)性/臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)進行橋接被認為(wei)可(ke)接受。擬(ni)上市(shi)商(shang)業化批(pi)(pi)次(ci)(ci)的三(san)種(zhong)規格規模，根(gen)據(ju)SUPAC-IR指(zhi)南(nan)，由(you)于代表(biao)性/臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)與(yu)擬(ni)上市(shi)商(shang)業批(pi)(pi)次(ci)(ci)規模差異也在10倍(bei)(bei)范圍內，建議通過對比(bi)代表(biao)性/臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)與(yu)擬(ni)上市(shi)商(shang)業批(pi)(pi)次(ci)(ci)的體(ti)外溶出曲線，即可(ke)建立商(shang)業批(pi)(pi)次(ci)(ci)與(yu)臨(lin)(lin)床(chuang)(chuang)批(pi)(pi)次(ci)(ci)的橋接關系。

擬(ni)上市三(san)規格(ge)的批(pi)(pi)量規模(mo)與確證性臨床批(pi)(pi)次(ci)的批(pi)(pi)量規格(ge)在10倍以內(nei)，因此不需要進行(xing)體(ti)內(nei)數據橋接(jie)(jie)，僅(jin)需進行(xing)制劑體(ti)外的溶(rong)出曲(qu)線(xian)對比(bi)，參考上述的溶(rong)出數據，可(ke)認為擬(ni)上市三(san)個(ge)規格(ge)的批(pi)(pi)量規模(mo)與確證性臨床批(pi)(pi)次(ci)的規格(ge)是(shi)可(ke)橋接(jie)(jie)的。

生(sheng)物等效性豁免申請：

基于橋接不同制劑、新(xin)增(zeng)規(gui)格(ge)、生產場地及(ji)批量(liang)大小所提交信息的整(zheng)體性，支持對擬(ni)商(shang)業化制劑25 mg和50 mg規(gui)格(ge)免于體內(nei)生物等效性研(yan)究(jiu)的依據，符合(he)21 CFR 320.22(d)(2)要求，被(bei)認為是可接受的。無需(xu)進行額外(wai)的體內(nei)研(yan)究(jiu)。25 mg與50 mg規(gui)格(ge)的療(liao)效研(yan)究(jiu)將由臨(lin)床(chuang)/臨(lin)床(chuang)藥理學(xue)審(shen)評(ping)員進行評(ping)估。

因此(ci)，擬商業化制劑25 mg和(he)50 mg規格的(de)生物等效性(xing)豁免申請得到了(le)FDA的(de)同意，基于(yu)制劑處方、場地、批量(liang)和(he)暴露量(liang)等核心數據(ju)的(de)可橋(qiao)接性(xing)。

本文由廣州佳譽醫療(liao)器(qi)械(xie)有(you)(you)限(xian)(xian)公(gong)司/佛(fo)山浩揚醫療(liao)器(qi)械(xie)有(you)(you)限(xian)(xian)公(gong)司聯(lian)合(he)編輯